[其他]维生素B6中间体4-甲基-5-烷氧基唑的合成工艺

说明书

本发明是关于药物中间体的合成工艺，特别是一种维生素B₆合成必需的关键中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备工艺。

维生素B₆噁唑合成法起于60年代初(MerCR公司  美国专利3227721)，是以α-氨基丙酸为起始原料合成的N-甲酰基-α-氨基丙酸酯在五氧化二磷-氯仿作用下，合成其关键中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑，反应过程中的物料往往结成硬块，工艺操作困难。日本味之素公司(英国专利1195854)为克服上述困难，以自α-氨基丙酸合成的N-烷氧草酰基-α-氨基丙酸酯经光气-脂肪叔胺-氯仿环合剂系统作用，制备的4-甲基-5-烷氧基-2-噁唑酸酯水解、酸化，分离出相应的4-甲基-5-烷氧基-2-噁唑酸干燥后脱羧，制得上述关键中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑。此法虽然避免了五氧化二磷-氯仿作为环合剂的缺陷，但环合反应不完全，且光气的运输，工艺操作给自身并不生产光气的厂家带来一系列需要解决的安全操作问题。

针对以上情况，我们寻求五氧化二磷-氯仿和光气-脂肪叔胺-氯仿以外的具有工业生产实用价值的环合剂系统，以制备维生素B₆的关键中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑，特别是4-甲基-5-乙氧基噁唑。    

本发明采用α-氨基丙酸与草酸同步酯化所得到的N-烷氧草酰-α-氨基丙酸酯，在新的环合剂系统中，失水环合成4-甲基-5-烷氧基-2-噁唑酸酯，再经过水解，酸化，脱羧三步一锅操作，顺利地制备维生素B₆中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑，其化学过程如下：    

a系化合物：R＝CH₃    

b系化合物：R＝C₂H₅    

c系化合物：R＝n-C₃H₇(C₁)；i-C₃H₇(C₂)

d系化合物：R＝n-C₄H₉(d₁)；i-C₄H₉(d₂)上述a系化合物是指化合物I、II、III、IV、V中的R＝CH₃，除特别说明者外，其他均依此类推。化合物V按已知方法经过Diels-Alder反应与亲二烯化合物作用，合成维生素B₆或其衍生物。

自α-氨基丙酸制备化合物I，一般多采用氯化氢的饱和醇溶液进行酯化，所得α-氨基丙酸酯盐酸盐在有机碱存在下与过量草酸二烷基酯作用制得。本发明采用对生产更为有利的方法，将α-氨基丙酸、草酸于同一反应器内进行同步酯化。在制备化合物Ia时，则以含氯化氢的甲醇溶液反复进行酯化；而在制备化合物Ib、Ic1、IC₂时，则以盐酸作为酯化催化剂，用醇-恒沸剂-水三元恒沸精馏的方式带出反应系统中的水和酯化过程生成的水，使酯化反应逐渐趋于完成；而在制备化合物Id₁、Id₂时，可不为加恒沸剂，利用丁醇或异丁醇与水形成恒沸物的特性，带出反应系统中的水，实现恒沸精馏同步酯化。酯化反应完成后，于酯化液中加入适量的相应的草酸二烷基酯及作为去酸剂的碳酸碱，在30～60℃反应直至二氧化碳不再发生为止，经处理后，可制得化合物Ia～Id，并等量回收投入的草酸二烷基酯，供下批使用，故本法仅实耗草酸，在以恒沸精馏方式进行酯化时，其工业生产价值更为明显，可使用盐酸及含水醇。上述的恒沸剂是指苯、环己烷、环己烯。以Ib为例，α-氨基丙酸与工业草酸、95％乙醇及盐酸在恒沸剂苯的存在下，进行恒沸精馏同步酯化后，加入草酸二乙酯及粉状碳酸钠进行N-乙氧草酰化，收率可达88％。