[其他]新的16，17-缩醛取代雄甾烷-17β-羧酸酯类的制备方法

说明书

这是一个关于新的有药理活性的化合物，关于其中间体以及制备它们的方法的发明。本发明还涉及那些含有这类化合物的制药配方及用这些化合物治疗肌肉与骨骼或皮肤的炎症，变应性症状等的方法。

本发明的主题是提供一种在应用部位具有高的抗炎作用及低的糖皮质激素系统作用的糖皮质甾类（glucocorticosteroids    <GCS>）。

已经知道某些糖皮质甾类（GCS）可用于局部治疗呼吸道（例如哮喘，鼻炎），皮肤（湿疹，牛皮癣）或肠道（溃疡性结肠炎，克罗恩氏病<Morbus    Crohn>）的炎症，变应性或免疫性的疾病。用这种局部的糖皮质激素治疗，人们获得了超越全身治疗（例如给以糖皮质激素片）的临床效益，特别是在降低那些在疾病部位以外不需要的糖皮质激素的作用方面。例如在严重的呼吸道的疾病中，要达到这样的临床效益，GCS必需具有一种适合的药理作用。它们应该在应用部位具有高度内在的糖皮质激素活性但也可在例如靶器官或在吸收进入全身循环之后水解而迅速失活。

由于GCS与糖皮质激素受体的结合为其产生抗炎症及变应性症的效用的必不可少的条件，故甾族化合物（steroids）与其受体结合的能力可用作测定GCS的生理活性的一种适宜方法。已经用家兔耳水肿试验已表明在GCS类与其受体的结合力与其抗炎效用之间有直接关系。〔某些新的，高效的16α-，17α-缩醛取代糖皮质激素类的化学结构，受体结合与生理活性之间的关系。E.Dahl-berg，A.Thalen，R.Brattand，J-A    Gustafsson，U.Johansson，K.Roempke，及T.Saartok，Mol。Phamacol.25卷（1984），70页〕

本发明基于观察到某些3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸酯类具有与糖皮质甾类受体高度结合的亲合力。本发明化合物可用于治疗及控制炎症。

本发明化合物是以下式为表征的

其中

1，2-位为-饱和键或双键

X₁选自氢，氟，氯及溴

X₂选自氢，氟，氯及溴

R₁选自氢或具有1～4碳原子的直链或支链的烃R₂选自氢或具有1～10碳原子的直链或支链的烃R₃选自

Y为O或S

R₄选自氢或具有1～10碳原子的直链或支链的烃或选自苯基

R₅选自氢或甲基

R₆选自氢，具有1～10碳原子的直链或支链的，饱和或不饱合的烃链，一种至少被一个卤原子取代的烷基，一种在环系中含有3～10个碳原子的杂环系列，-（CH₂）m）n（m＝0，1，2;n＝2，3，4，5，6），无取代的或被一个或更多烷基，硝基，羧基，烷氧基，卤基，氰基，烷酯基或三氟甲基取代的苯基或苄基基团，

当R₂为氢时则R₁为甲基。

存在于具有上述式（Ⅰ）的甾族化合物的混合物中的各个立体异构体成分可以下列方式阐明：

存在于具有下列各式的甾族化合物17β-羧酸酯的混合物中的各个立体异构体成分可以用下列方式阐明，其中St为甾体部分：

在像Ⅱ，Ⅲ，Ⅵ，Ⅶ，Ⅷ及Ⅸ的非对映异构体中，其构型的不同仅在于几个不对称碳原子中的一个上面。这种非对映异构体叫作差向异构体。

上述中的烷基为一具1-5碳原子的直链或支链烃链，最好具1-4碳。

上述中的烷氧基为一-O-烷基，其中烷基部分具有上给的定义。

上述中的卤最好是一个氯，溴或氟原子。

上述中的烷酯基为一-COO-烷基，其中烷基部分具有上给的定义。

杂环系统为包含杂原子如N，O或S的环系。

更好的杂环体系为吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，吡喃基，苯并呋喃基，吲哚基及噻吩基。

本发明化合物中特别好的为：

1′-乙氧羰氧乙基6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-〔（1-甲基亚乙基）双（氧）〕-雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸酯，其差向异构体A+B混合物及差向异构体B。