[其他]芳基缩水甘油醚和3-取代的1-烷氨基-2-丙醇的制备方法

说明书

本发明是关于通式（Ⅰ）的立体有择形药物活性化合物或其药用盐，像酸加成盐，和或通式（Ⅱ）的立体有择形化合物的制备方法，

其中R₁是任意取代的芳基，包括包含在任意杂环系统中的苯基和萘基，这些杂环系统也是任意取代的，或是包括除碳原子以外的氮、硫、氧中一个或多个原子的5或6元杂芳香环，这些5或6元杂芳香环是任意取代的，而R₂是任意取代的2到6个碳原子的烷基。

本发明的方法包括使化合物（Ⅲ）立体有择性地环氧化成化合物（Ⅱ）的微生物的作用，

至少有80%（重量）为S构型，至少部分地分离化合物（Ⅱ）和/或化合物（Ⅱ）与任意取代的C₂-C₆烷基胺反应，并至少部分地分离化合物（Ⅰ）和/或将化合物（Ⅰ）转变成药学上可接受的盐。

如所知，许多生物活性化合物以立体异构体混合物而存在。这些混合物常不经分离而用于农业或医药上。其主要原因是分离的成本要超过活性增加带来的好处。通常，只有一个立体异构体显示所需要的生物活性，以致混合物的效力最多只有一半。然而现代药理学家正日益认识到以混合形式给药带来的复杂情况。其中一种或多种立体异构体作为杂质，虽然没有所希望的治疗效果，但可能有其它包括毒性在内的不希望有的生理作用。为了说明生物活性与单一立体异构体间的关系，引证了一些实例。

在药学领域中，大多数β-肾上腺能阻断剂都是以混合物形式出售，但活性只存在于一种立体异构体中。例如已知药物拉贝塔醇（labetalol）有α-肾上腺能阻断作用和β-肾上腺能阻断作用，这种作用被认为是由于四种混合物构成的两对异构体所造成的。Na    Toda等人在药物学和实验治疗杂志207（1978）311中报告（-）-甲氧乙心安，在减弱家兔前房和气管平滑肌对异丙肾上腺素（β-肾上腺能受体兴奋剂）反应性的效力方面，比（+）-甲氧乙心安大270到380倍。

制备β-阻断剂的单一立体异构体的流行方法通常包括化学拆分，或者由立体特异的前体经相当漫长的化学合成，例如在美国专利4，408，063中和L.M.Weinstok等人在有机化学杂志41（1976）3121中叙述的那样。这些过程对制备甲氧乙心安的S-对映体光学活性立体异构体在工业上是不经济。因此本发明的目的是提供一种在经济上非常有吸引力的，可以工业规模制备这样立体异构体的有效方法。

在气/固相或两种液相反应器中，微生物可将立体有择性短链烯烃（C₁-C₄）转化成它们的相应环氧烷烃的能力，已由J.Tranper等人的实验说明了（第三届欧洲生物工程会议，München，1984年9月10日-19日）。微生物制备环氧烷烃的另一实例是在美国专利4，106，986中揭示的，那是转化直链1-烯烃（C₁-C₂₀）成为1、2环氧烷烃。在欧洲专利申请0099609中叙述了丙烯和1-辛烯转化成相应的环氧烷烃的实例。然而，取代烯烃的转化，例如醚类化合物（Ⅲ），不能用这些已知方法。这些已知方法只适用于直链或有时支链的烯烃。

由于广泛研究和实验，意外地发现一种改进的合成方法即从化合物（Ⅲ）开始制备化合物（Ⅰ）的S-对映体和化合物（Ⅱ）的S对映体，利用细菌对化合物（Ⅲ）的环氧化作用活性产生化合物（Ⅱ），化合物（Ⅱ）至少有80%（重量）是S构型，然后至少部分地分离出化合物（Ⅱ）和/或该化合物（Ⅱ）与烷胺反应生成化合物（Ⅰ）。