[其他]制备N-[(4-哌啶基)烷基]取代的双环稠合的唑与噻唑胺之方法

权利要求书

1、制备具有化学式(Ⅰ)的化合物

或它的药学上可以接受的酸加成盐，或可能的立体化学异构体的方法，其中

-A₁=A₂=A₃=A₄-是二价的基团，其化学式为：

其中在(f)-(g)基团中有一或二个氢原子，与在(a)-(e)基团中可多到三个氢原子各可独立地被卤素、羟基、氨基、三氟甲基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代，或在(a)-(e)中在相邻的碳原子上有二个氢原子被化学式为-O-CH₂-O-或-O-CH₂-CH₂-O-的二价基团所取代；

Z是-O-或-S-；

R¹是选自包括氢、C_1-6烷基、C_1-6烷羰基，芳基C_1-6烷基、芳基羰基与C_1-6烷氧羰基中的基团；

Q是联C_1-4烷基；

R是选自包括氢、C_1-6烷基、羟基与C_1-6烷氧基中的基团；

L是选自包括化学式为

AlK是联C_1-4烷基；

X是-O-或-CH₂-；

R²是氢或C_1-6烷基；

R³与R⁴为各可独立地选自包括氢、卤素、三氟甲基、羟基、C_1-6烷基，C_1-6烷氧基与苯基C_1-6烷氧基中的基团；

其中芳基则是选自包括苯基、取代苯基、吡啶基、单个或二(C_1-6烷氧基)-吡啶基，噻吩基、卤代噻吩基、C_1-6烷基噻吩基、吡咯基，C_1-6烷基吡咯基，呋喃基，被C_1-6烷基、取代的呋喃基、吡嗪基、噻唑基与咪唑基；所述取代的苯基是苯基可被多到三取代基取代，该取代基各可独立地选自包括卤素、羟基、三氟甲基、C_1-6烷基与C_1-6烷氧基中的基团；其特征在于：

a)用化学式为L-W(Ⅱ)的试剂使化学式为H-D(Ⅲ)的哌啶N-烷基化，其中W表示在对反应呈惰性的溶剂中活性离去基团；

b)用化学式为L′=C=O(Ⅳ)的羰基化合物将化学式(Ⅲ)的哌啶还原N-烷基化，上述L′=C=O是化学式为L-H的化合物，其中一个-CH₂-基团在惰性溶剂中被氧化成羰基；

c)在惰性溶剂中和有氧化剂存在下，环化化学式(Ⅴ)的脲素或硫脲衍生物；

d)在惰性溶剂中，使化学式为(Ⅶ)的双环稠合的噁唑或噻唑衍生物与化学式为(Ⅵ)的哌啶反应

其中(1)E¹是化学式为-NR′H的基团，E²是化学式为-W′的基团，其中W′表示活性离去基团；或

(2)E′是化学式为-W′的基团，与E²是化学式为-NR′H的基团，所述的-W的意义与以前的定义相同；

e)将化学式为(Ⅹ)

的硫脲衍生物去硫环化，而式(Ⅹ)的硫脲衍生物本身可以用化学式为(Ⅷ)

的异硫氰酸酯与化学式为(Ⅸ)

的芳香氨基醇缩合而制备；

这样，制得化学式为(Ⅰ-α)

的化合物

f)将化学式为(ⅩⅢ)

的脲素或硫脲衍生物进行环化，

而式(ⅩⅢ)的化合物本身可用化学式为(Ⅺ)的异氰酸酯或异硫氰酸酯与化学式为(Ⅻ)

的芳香胺反应得到，

其中W²表示离去基团，这样制得化学式为(Ⅰ-b)的化合物

g)在对反应呈惰性的溶剂中，使化学式(Ⅲ)的哌啶分别与化学式(ⅩⅣ-α)或(ⅩⅣ-b)的烯烃衍生物反应，得到化学式(I-C-1)，或(I-C-2)的化合物，

其中D表示化学式为

的基团，其中-A¹=A²=A³=A⁴-，Z，R¹，Q与R与上面所定义的相同；

或按己知的变换基团的方法，选择性地将化学式(Ⅰ)的化合物变换成带另一基团的化合物，并且如果需要，可将化学式(Ⅰ)的化合物用合适的酸处理，转化为具有治疗作用而又无毒的酸加成盐，或相反地将酸加成盐用碱处理转化为游离碱；和/或制备它的立体化学异构体。