[其他]间二氧杂五环并苯并异唑衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及到具有促尿酸尿和利尿活性、具有下列通式（Ⅰ）的间二氧杂五环并苯并异噁唑衍生物：

其中R₁为一个苯基，这个苯基可能被卤原子、含有1-3个碳原子的低级烷基或低级卤代烷基取代，R₁也可以为一个噻吩基。R₂为一个氢原子或含有1-4个碳原子的低级烷基。X、Y表示氢原子或卤原子，它们可以是相同的或不同的。本发明还涉及到这类化合物的无毒盐。

广泛地使用常规的利尿降血压剂作为治疗高血压时首先选择的药物，但这些药具有很高的潜在的引起血内尿酸过多的副作用。进一步说，血内尿酸过多这一问题常使高血压症变得更加复杂，许多血内尿酸过多病例被确认为是由于尿酸排泄障碍引起的。在这种情况下，在医学领域内迫切需要开发具有促尿酸尿活性的利尿剂。

已知的具有促尿酸尿活性的利尿剂是噻吩基酸（thienylicacid）类的苯氧基乙酸（美国专利3758506），但由于这些化合物很可能具有引起肝功能紊乱的副作用，因此尚未成为商品。

为克服上述缺点进行了广泛的研究，本发明者发现具有通式（Ⅰ）的间二氧杂五环并苯并异噁唑衍生物具有促尿酸尿和利尿活性，且对肝的副作用极小。本发明就是在这一发现的基础之上完成的。

在具有通式（Ⅰ）的化合物中，卤取代的苯基R₁中的卤原子是氯、溴或氟。低级烷基取代的苯基R₁包括被含有1-3个碳原子的烷基取代，较好的为一个甲苯基。一个卤烷基取代的苯基的例子是三氟甲基苯基。

另一方面，以X、Y表示的卤原子是氯、溴或氟。

当R₂是一个氢原子时，本发明的化合物可与碱形成盐。这些盐可用来制药。其具体例子是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、低级烷基胺盐和乙醇胺盐。

根据本发明得到的通式（Ⅰ）化合物是新的，其具体的例子是：

1，3-间二氧杂五环并〔4，5-g〕-1，2-苯并异噁唑衍生物，和1，3-间二氧杂五环并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑衍生物。

具有通式（Ⅰ）的化合物可由具有通式（Ⅱ）的如下化合物

其中R₁、X和Y与前面所给的定义相同，与具有通式：（A）₂CH-COOB的化合物反应来制备。其中A为卤原子，B为氢原子或一个低级烷基。反应最好是在碱的存在下于惰性溶剂中进行。惰性溶剂的例子包括：醚类、醇类、烃、芳香烃、水和对质子惰性的极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。碱的例子是：氢化物、醇盐、氢氧化物、碱金属碳酸盐和有机碱。更具体的例子包括氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和三乙胺。反应温度大约选在0℃到150℃的范围之内。

可以使用常规方法将通式（Ⅰ）化合物从反应混合物中分离出来，如：酯化、重结晶等。

通式（Ⅱ）化合物可以通过把相应的氧-烷基化合物与盐酸吡啶、三溴化硼等进行脱烷基化反应来制备。

通过下述实验和实施例进一步说明本发明但这些实验和实施例并不认为是本发的限制。

化合物的药理活性

实验：

本发明化合物利尿及促尿酸尿的活性通过以下实验得到肯定。

方法：

将已经饿了24小时的七周龄期的Wistar-Imamichi大鼠分为每4或5只一组，这样就使每组动物排泄基本相同量的尿。强迫排尿之后，让大鼠口服试验的化合物。这些化合物事先用含3%阿拉伯树胶的生理盐水配成悬浮液。服用量是每公斤体重25毫升。典型的悬浮液服用量为100毫克/公斤。对照组的鼠仅服用含3%阿拉伯树胶的生理盐水。将大鼠安置于隔离的代谢护架中，在彻底绝食之后服用试验化合物或生理盐水，6小时和24小时之后收集每只鼠所排泄的尿。在强迫向量筒中排尿之后，尿量可直接从量筒上读出，并可计算出每公斤体重的排尿量。尿中尿酸的量通过尿酸酶-过氧化氢酶方法确定。

结果：

从下列表Ⅰ可明显看出，本发明的化合物显示出显著的利尿和促尿酸尿活性，这些活性持续时间长并与剂量有关。表Ⅰ中化合物的编号与本说明书中随后的具体实施例的编号相对应。

实施例1