[其他]改进的制备喹啉-3-羧酸类抗菌剂的方法

说明书

比利时专利899，399叙述了某些7-哌嗪-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸。联邦德国公开说明书3，318，145叙述了各种7-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸。欧洲专利106，489叙述了7-环胺-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸。

所有上述化合物可用作抗菌剂，并且可以用合适的胺取代下式化合物7位氟原子而制得。

其中X是氢或氟;R₁是氢或低级烷基，并且R₂是1～3个碳原子的烷基或3～6个碳原子的环烷基。

本发明的目的是提供改进的制备上述化合物的方法，该方法是通过将1-烷基或环烷基-6，7，8-三氟或6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸的低级烷基酯，转变成它们的甲硅烷基酯，甲硅烷基酯可以直接用于以胺取代7-位氟的取代反应，以便得到最终产物。本法的纯化步骤较少，通过在一釜内完成反应，从而减少了反应步骤，但仍能提供优质的产物，并且以1-烷基或1-环烷基-6，7，8-三氟或6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸烷基酯为原料，本法实际上还可提供定量的产率。

因此，本发明是关于改进的制备式Ⅰ化合物

和药学上可以接受的它的酸加成盐或它的碱式盐的方法，其中A是取代氨基;X是氢或氟，和R²是1～3个碳原子的烷基或3～6个碳原子的环烷基，该方法包括

（a）在惰性溶剂中，使1.0～3.0当量的碘代三烷基硅烷与Ⅱ式化合物反应，

其中R₂和X的定义同上，R₁是1～3个碳原子的烷基，并且在30～100℃加热反应混合物，直至反应完成，形成它的三烷基甲硅烷基酯;

（b）将至少1当量合适的胺加到三烷基甲硅烷基酯的非质子传递溶剂或非质子传递共溶剂中，并且于60℃～120℃加热反应混合物，直至反应完成;如果需要，可通过已知方法，将得到的式Ⅰ化合物转变成药学上可以接受的它的酸加成盐或它的碱式盐。

本发明中术语“烷基”通常是指1～3个碳的直链或带支链的烃基，如乙基、1-或2-丙基，最好是甲基。

“环烷基”是指3～6元的饱和烃环，如环丁基、环戊基、环己基，最好是环丙基。

取代氨基包括有1～4个碳原子的直链或带支链的单或二烷基氨基，其烷基部分可选择性地被羟基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代;5或6元杂环氨基，该环可被另外的杂原子（如氧、硫、-SO-、-SO₂或N-R₃）切断，并且该环可以被1～3个碳原子的烷基、羟基、1～3个碳原子的烷氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、氨甲基、氨乙基、烷基氨基乙基或烷基氨基甲基取代，其中烷基具有1～3个碳原子，并且其中R₃是氢、1～4个碳原子的烷基或有3～6个碳原子的环烷基。

取代氨基还包括式

基团。

其中R₃的定义同上，并且

n是1，2，3，或4;

n′是1，2，3，或4，其中n+n′的总数为2，3，4或5;

n″是0，1，或2;

n″′是1～5;和

n^1v是1或2。

此外，取代氨基还包括双环的氨基，如选自

的双环氨基，其中R是氢、1～3个碳原子的烷基，2～3个碳原子的羟基烷基，苄基或对-氨基苄基、和R¹是氢或1～3个碳原子的烷酰基。

氨基最好是哌嗪基或N-甲基哌嗪基;下式的吡咯烷基，

其中n^v是0或1，和R₃′是氢，甲基、乙基、1-或2-丙基;下式的螺环胺基，

其中R₃′的定义同上;或为上述的桥连的氨基，其中R和R′的定义同上。

特别优先用本发明改进的方法制备下述的7-取代氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸：

7-〔3-（氨甲基）-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸;

1-环丙基-7-〔3-〔（乙氨基）甲基〕-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸;