[其他]糖骈-N-(氨基嘧啶基)-唑烷-2-硫酮的合成方法

说明书

本发明属于与嘌呤核苷类化合物的制造密切相关的糖骈-N-（氨基嘧啶基）-噁唑烷-2-硫酮类化合物的制备方法。

嘌呤核苷类化合物，例如9-β-D腺嘌呤呋喃型阿拉伯糖苷（9-β-D-arabinofuranosyladenine，Ara-A，以下简称阿糖腺苷）对各种DNA病毒，如单纯疱疹病毒Ⅰ型、Ⅱ型，带状疱疹病毒，水痘病毒等均有明显的抑制其生长的作用，临床上已有广泛的应用.阿糖腺苷还可用于治疗慢性乙型肝炎.

迄今，阿糖腺苷的化学合成方法，有以下几种：

（一）糖或卤代糖与腺嘌呤的缩合.（Journal    of    Organic    Chemistry    28：3004，1963.Biochemica    and    Biophysica    Acta    169：263，1968.）

（二）木糖腺苷或5′-磷酸核糖腺苷的C2′羟基转位法.（J。Am.Chem.Soc.82：2648，1960.医药工业（2）：15，1980）

（三）D-呋喃型阿拉伯糖骈〔1′，2′：4，5〕噁唑烷-2-硫酮与卤代硝基嘧啶经缩合反应，还原反应，环合反应和脱巯基反应，最后得到阿糖腺苷.（U.S.P.3948883）反应方程式可表示

上述第一法得到α构型与β构型两种产物，反应步骤长，收率低.第二法所用原料来源困难，成本较高，工艺复杂.第三法的优点是原料易得，而且反应产物有立体专一性。但是该方法的实施例要使用氢化钠，要求苛刻的无水条件;所用DMF须预先处理;缩合产物处理繁复，耗用大量二氧六环;还原反应需特制的铝汞齐，所以大规模工业化生产有一定困难.

本发明的目的，便是改进上述第三法反应无水条件苛刻，耗用昂贵的氢化钠和大量二氧六环，缩合产物处理繁复的缺陷，使该方法适宜于工业化生产，并减少汞盐的用量，使用本发明的方法，可以方便地、经济地大量生产阿糖腺苷，也可以制备其它嘌呤核苷类化合物.

本发明以糖骈-噁唑烷-2-硫酮（Ⅰ）和卤代硝基嘧啶（Ⅱ）为原料，经过缩合反应，铝汞齐还原反应，制得糖骈-N-（氨基嘧啶基）-噁唑烷-2-硫酮（Ⅳ）.本发明可用反应方程式表示如下：

这里化合物Ⅰ分子式中的R表示一个单位的糖，可以是单糖，双糖或多糖;可以是醛糖或酮糖.R表示单糖的时候，其碳原子数最好在2-12的范围.

噁唑烷-2-硫酮通常稠合在糖C1′、C2′位.

例如，R可以是下列化合物中间的任意一种甘糖醛，羟乙醛，赤藓糖，核糖，阿拉伯糖，葡萄糖，果糖，山梨糖，甘露糖，半乳糖，二羟丙酮，赤藓酮糖，木酮糖，核酮糖，乳糖，麦芽糖，麦芽三糖，甘露三糖。

当本发明产物用来制备阿糖腺苷时，Ⅰ最好具有下列分子式所表示的结构：

这里的R表示氢，乙酰基，苯甲酰基，四氢吡喃基或苄基;R′表示氢，乙酰基，苯甲酰基，四氢吡喃基，苄基或三苯甲基.

化合物Ⅰ可以很方便地制得。例如，可以通过硫氰酸与各种糖的加成反应而制得。

Ⅰ在缩合反应前，用汞盐处理得到Ⅰ的汞衍生物，可以防止糖骈噁唑烷-2-硫酮的S-烃化副反应，提高所需的N-烃化反应物的得率.所用的汞盐，可以是HgBr₂，HgCl₂，Hg（OAC）₂或其它类似的汞盐。用HgBr₂可以得到较好的效果.汞盐的用量，按Ⅰ与汞盐的当量比基本是1∶1计算.

Ⅰ可以先用金属醇盐（例如乙醇、甲醇的钠盐或钾盐）在无水条件下，于适当的介质中（例如DMF，DMA或吡啶）制成Ⅰ的钠盐或钾盐，再加入汞盐处理得到Ⅰ的汞衍生物.

在Ⅰ的汞衍生物中，汞原子与硫原子相结合，从而可以防止烃化反应发生在硫原子上，增加N-烃化反应物的产量，使缩合反应具有选择性。

Ⅰ也可以用银盐处理，或先用金属醇盐处理后再加入银盐处理，得到Ⅰ的银行生物，同样可以防止烃化反应发生在硫原子上，增加N-烃化反应物的产量。所用的银盐，最好是硝酸银。由于银盐的毒性远较汞盐的毒性小，所以能大大减少对环境的有害影响.

Ⅰ的汞衍生物或银衍生物与卤代硝基嘧啶Ⅱ进行缩合反应，得到N-烃化物Ⅲ。Ⅱ分子式中的X表示NHR′，NR′₂，F，Cl，OR′或SR′;y表示H，CH₃，F，Cl，NHR′₁NR′₂，OR′或SR′;Z表示Cl，Br或Ⅰ。上述的R′表示碳原子数不大于5的烷基或H。