[其他]生产抗坏血酸衍生物的方法

说明书

本发明是有关在予防和改善循环系统紊乱有用的抗坏血酸衍生物生产这些衍生物的方法和含有他们的成药的配方。

在成人中时常见到心脏，大脑，肾脏等疾病，主要是由于局部缺血的一个基础病理状态所造成细胞或组织的紊乱和损伤，结果引起血液滞流而导致能源供应暂停。例如，局部缺血心脏病，局部缺血的大脑疾病，局部缺血性肾脏紊乱，局部缺血性胃肠溃疡的发病率近年来随着高度文明社会及具有大比率的高龄人口社会的发展而增多。这些疾病已成为发达国家中人口死亡率的主要因素。

近来已发现生物活化的氧类物质或活泼的有机自由基对局部缺血组织损害的恶化起重要作用（即细胞功能降低，细胞失调，破坏，坏死等等）。〔I.Fridovich，Annual Review of Pharmacology and Toxicology，23卷，239页（1983年）;J.M.McCord，The Ncw England Journal of Medicine，312卷，159页（1985年）;K.P.Burton，J.M.McCord和G.Ghai，American Journal of Physiology，246卷，H776页（1984年）〕。生物体内的活泼氧类或活泼的有机自由基被认为其中有超氧负离子自由基（O），羟基自由基（·OH），单线态氧（′O₂）和过氧自由基（ROO^·）。尤其是生物体内的O的形成和随后通过活泼氧类引起的细胞或组织的损害之间的关系对于局部缺血性紊乱有着重要意义。特别是过量的O的产生被认为对局部缺血的损伤部位再灌注血之后或在局部缺血之后发展到组织损害有重要意义。

已经知道超氧化物歧化酶特殊地作用于清除O，在局部缺血部位再灌注之后或在局部缺血之后保护组织损伤和减轻组织失调〔D.N.Granger，G.Rulili，J.M.McCord，Gostroenterotogy，81卷，22页（1981年）〕。同样也报道了象抗坏血酸，维生素E，半胱氨酸和还原的谷胱甘肽这些化合物具有清除游离基的活性，并且这些化合物能够防止那些似乎是通过游离基在病理条件下引起的组织损伤〔I.Fridovich，Science，201卷，875页（1978年）〕。

根据至目前为止所做的基础研究，揭示了活泼氧类和有机自由基在生物体内引起组织障碍起着显著的重要作用。本发明者为找到一新型的，有很好的药理和药用上针对清除活泼氧和有机自由基的药物进行了研究工作。最终，本发明者发现了2-氧取代的抗坏血酸衍生物及其同系物在体外试验和在各种动物实验模型中表现了很强的清除活泼氧和有机自由基的活性，并发现它们能控制心脏局部缺血性疾病，脑功能紊乱，或肾脏失调。从而完成了本项发明。

本发明涉及一个予防和改善循环系统功能紊乱的药物配方，含有结构Ⅰ的抗坏血酸衍生物，

〔其中R′代表具有分子量15到700的有机基团;R²代表氢或羟基;R³代表氢，酰基一个任意取代的膦酰基或磺基，以及R³和R₂的羟基可以生成缩醛或缩酮基〕，或者是它的盐，以及药剂上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。抗坏血酸衍生物可以分子式〔Ⅱ〕表示：

〔其中R¹代表分子量15到700的有机基团;R²代表氢或羟基;R³代表氢，酰基或任意取代的膦酰基;R³和R₂的羟基可以生成缩醛或缩酮基，当R²是羟基，R³是氢时，则规定R¹不是具有分子量15到400的有机基团，而取代苄基，苯甲酰甲基，环烷基甲基和羟基或苄氧基取代的C_1-22烷基的有机基团则除外〕;或是它的盐。

一种抗坏血酸衍生物的生产方法，该衍生物可以通式表示;

〔其中R¹不代表分子量为15到400的有机基团，但取代苄基，苯甲酰甲基，环烷基甲基及有羟基或苄氧基取代的C_1-22的烷基除外〕;或它的盐将具有以下分子式的化合物：

〔Ⅲ〕（见下页）

〔其中R¹如上规定;R⁴代表通过水解或还原可断裂的基团;X代表两个氢，缩醛基或缩酮基〕化合物〔Ⅲ〕水解或酸性水解，继而还

原，来鉴别。