[发明专利]选择性增加泰科菌素单一主要组份比率的方法

说明书

泰科菌素（teicoplanin）〔以前被称为泰科霉素（teichomycin）〕是通过培养微生物Actinoplanes    teichomyceticus    nov.sp.〔ATCC（美国典型培养物保藏中心）31121〕而产生的糖肽抗生素。这种抗生素主要是对于革兰氏阳性菌所引起的感染很有效。

根据美国专利第4，239，751号所述的方法，从生产菌株的发酵液中分离出来的泰科菌素是含有三个因子A1、A2和A3的复合体（complex）形式，因子A2大量存在于从上述菌株的发酵所回收的抗生素复合体之中，而且因子A2对它的生物活性是最重要的。因子A1和因子A3仅以微量存在。

按照美国专利第4，239，751号，泰科菌素A2（teicoplanin A2，简称T-A2）是通过柱层析法，在Sephadex^RLH-20上，与泰科菌素复合体的其他因子分离开来的，该Sephadex^RLH-20是交联葡聚糖凝胶的羟丙基衍生物，排阻限度大约为分子量4，000。

通过大规模的制备和纯化操作（欧洲专利申请公开第0122969号已举出了这些操作的例子），通常可获得主要由泰科菌素A2组成、并伴有少量泰科菌素A3的泰科霉素（teichomycin）产物。这种产物适用于实际治疗。见《未来的药物》《Drugs    of    the    future》第9卷第6期（1984）第429-430页，由西班牙马塞罗那的J·R普鲁斯（Prous）出版社编辑出版。

在《抗菌素杂志》《Journal    of    Antibiotics》第37卷第6期第615-620页（1984年6月）上由A·保盖（Borghi）、C·柯罗奈利（Coronelli）等发表的一论文指出，泰科菌素因子A2（teicoplanin    factor    A2，T-A2）同样也是由5个极性非常相似且密切相关的主要组份组成的混合物。

这些组份被称为T-A2-1、T-A2-2、T-A2-3、T-A2-4和T-A2-5，可以在第一阶段通过常压反相分配色谱法在烷硅化过的硅胶柱上分离开。组份T-A2-3、T-A2-4和T-A2-5的纯化需要更进一步的步骤，即采用半制备的高效液相层析（HPLC），在Whatman Partisil^RODS M-9层析柱上，用0.2%的含水的甲酸铵-乙腈混合物（76∶24）洗脱。所有这些所述的组份已进行了化学鉴定和生物学鉴定。在英国专利申请公开第2，121，401号也可见到。

由J·C·J·巴那（Barna）和D·M·威廉斯（williams）等在《美国化学协会杂志》《J.Am.Chem    Soc.》（1984年）第106期第4895-4902页上所报道的有关结构的解释表明，泰科菌素A2主要组份可由以下的结构式来表示：

T-A2-1：R¹＝-CO-（CH₂）₂-CH＝CH-（CH₂）₄-CH₃

（（Z）-4-癸烯酰基）

T-A2-2：R¹＝-CO-（CH₂）₆-CH（CH₃）₂（8-甲基壬酰）

T-A2-3：R¹＝-CO-（CH₂）₈-CH₃（正-癸酰基）

T-A2-4：R¹＝-CO-（CH₂）₆-（8-甲基癸酰基）

T-A2-5：R¹＝-CO-（CH₂）₇-CH（CH₃）₂（9-甲基癸酰基） 在上述英国专利申请公开第2，121，401号中所报道的体外和体内试验表明，T-A2-2、T-A2-3、T-A2-4和T-A2-5组份中的每一种，比作为一个整体的泰科菌素A2复合体更具有活性。