[其他]链烯酰胺头孢菌素酯类的制备方法

说明书

本发明与如下式所示的7β-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-链烯酰氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸的药物学上合理的酯有关，

（式中R是氨基或保护了的氨基，

R¹是由烷氧基取代或取代的直链、支链或环烷基，

R²是氢或头孢菌素类的3位取代基，

R³是药物学上合理的酯基、和

X是硫或硫酰基）

下面解释结构式（Ⅰ）中的各种基团。

保护氨基的保护基R可以是1-8碳的链烷酰基或取代的链烷酰基（如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基），7-20碳的芳烷基或取代的芳烷基（如苄基、二苯甲基、三苯甲基、甲氧苄基、硝基苄基、甲基苄基），1-8碳取代的烷基（如三氯甲基、三氯乙基、四氢吡喃基），取代的芳硫基，1-8碳亚烷基或取代的亚烷基，7-14碳芳亚烷基或取代的芳亚烷基（如苯亚甲基、硝基苯亚甲基），酰基〔2-12碳烷氧羰基或取代的烷氧羰基（其中烷基部分可以是甲基、乙基、丙基、环丙基乙基、异丙基、丁基、戊基、己基、异丁基、三氯乙基、吡啶甲基、环戊基、环己基），8-15碳芳烷氧羰基或取代芳烷氧羰基（其中芳烷基可以是苄基、二苯甲基、硝基苄基），二元酸酰基等〕，三烷基甲硅烷基，三烷基甲锡烷基，含有氨基和酸分子组成的酸加成盐以及文献中已熟知的基团等等。氨基可以与一个或二个氨基保护基结合。

烷基R¹最好是有1-5碳烷氧基取代或不取代的1-8碳（特别是1-5碳）的直链、支链或环烷基。R¹最好是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基、甲氧基甲基和环戊基。

头孢菌素的3位取代基R²可以是已知的头孢菌素3位取代基，如羟基，1-5碳链烷酰氧基、卤素、1-5碳烷氧基、1-5碳烷硫基、1-5碳链烯硫基、1-5碳烷基、1-5碳链烯基、含1-4个杂原子的杂环硫基，其中杂原子包括氮、氧或硫（特别是三氮唑硫基、四氮唑硫基、噁二唑硫基、噻二唑硫基、它们每一个都可带有例如1-5碳烷基、烷氧基、取代的甲基），取代的甲基等。这里提到的取代甲基其取代基最好是吡啶鎓，取代的吡啶鎓，卤素，羟基，1-5碳烷氧基，1-5碳酰氧基，1-5碳烷硫基，1-5碳卤代烷硫基，1-5碳氰基烷硫基，杂环硫基，或上面提到的基团等。上面提到的取代烷基等的取代基最好是羟基，卤素，二甲基氨基，羧基，氨基甲酰基等。R²最好是氢，卤素，甲氧基甲基，丙氧基甲基，异丙氧基甲基，丙烯氧甲基，氟代乙氧基甲基，乙酰氧甲基，氨甲酰氧甲基，1，2，3-噻二唑-5-硫甲基，2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-硫甲基，2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-硫甲基或1-（2-羟乙基）四氮唑-5-硫甲基。

药物学上合理的酯基R³可以是一种经肠道或非肠道使用时显示强的抗菌作用的基团，最好是2-15碳的酯基，尤其是取代的烷基酯，例如直链，支链，环或部分成环的烷酰氧烷基酯（如，乙酰氧甲酯、乙酰氧乙酯、新戊酰氧甲酯、新戊酰氧乙酯、环己基乙酰氧乙酯）或烷氧甲酰氧烷基酯（如乙氧羰基氧乙酯），烷氧烷基酯，2-氧杂环烷基酯，2-氧-1，3-二氧戊环基甲基酯（如4-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环基-5-甲基酯），或诸如1-含氧的2-12碳烷基酯），取代的芳烷基酯（如苯乙酮酯、酞基酯），芳基酯（例如，苯酯、甲苯酯、二甲苯酯、茚满酯）等等。

化合物（Ⅰ）的一些游离酸和有关化合物已是日本专利公开号57-9392等中的权利要求，但药物学上合理的酯类一个也没有披露过，现在的发明人找到了一种非常适合于口服的酯类，从而导致了本项发明。

化合物（Ⅰ）对需氧和厌氧菌具有抗菌作用，是一种有效的口服药物，化合物（Ⅰ）最显著的特点是它对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的强抗菌活性，而且非常适合于口服，排泄和分布等。对于预防和治疗人体感染，化合物（Ⅰ）可按常规方法制成制剂，常用的每天剂量0.1-6克（注射），0.5-5克（口服），或者0.01-100毫克（外用或栓剂），该配方可含有各种添加剂，其它抗菌剂等，更进一步地说化合物（Ⅰ）还可用作生产其它抗菌剂的起始原料和试验细菌敏感性的试药，有保护基的化合物（Ⅰ）也是生产上述抗菌化合物（Ⅰ）的有用中间体。

7位侧链双键的几何异构体都是抗菌剂，但是，他们之中酰胺键和R¹基团在顺式位置的异构体是更强的抗菌剂，反式异构体也可作为生产顺式异构体的有用起始原料。