[其他]制备2-芳基丙酸的方法

说明书

本发明是关于下述化合物的制法：具有药物活性的一种化合物-这种化合物具有式（Ⅰ）的立体结构-或其可作药用的盐或酯（例如，

碱金属或碱土金属盐或三甲基乙酰酯）。式（Ⅰ）中R₁代表一种可任意取代的芳基（如苯基或萘基），它可以存在一个可任意取代的杂环体系中;或者代表一个除碳原子外，还含有一个或多个氮原子、硫原子或氧原子的芳杂环体系，该体系可被任意取代。

众所周知，许多生物活性化合物都以一种立体异构体的混合物形成存在。直到现在，这些混合物常常用于农业和药物领域。这类混合物中常常只有一种立体异构体具有人们所希望的生物活性，所以含有两种或多种立体异构体的混合物的有效性（比单一异构体）至少要低一半，而人们仍然使用各立体异构体的混合物，其主要原因是，用于分离的花费太高，超过了分离后可能增加活性而带来的潜在利益。然而，很明显，现代药物学家愈来愈多地注意到服用下述立体异构体混合物产生的其它后果：其中一种或多种立体异构体必须看成杂质，因为它（们）可能没有所需要的治疗作用，甚至会产生所不希望的生理效应，其中包括毒性。

特别是已经发现，有体外抗作炎作用活性的甲氧萘丙酸和异丁苯丙酸都是其S-对映体（旋光性立体异构体），它的活性可达其对映体的150倍，见S.Adams等人，在“J.Pharm.Pharmac.，28（1976）256”和A.j.Hutt和J.Caldwell在“Clinical    Pharmacokinetics    9（1984）371”中所述。

由J.Sugai和K.Mori的文章可知（见Agric.Biol.Chem.48（1984）2501）：可以用1-异丁基-4-（1′-甲基辛基）苯-它是有一条适宜的非功能性脂肪链的芳烃-通过微生物氧化来选择性地制备异丁苯丙酸的非活性R-对映异构体。因此，仍然非常需要有一种能得到经济上有吸引力的产量的工业制备这些S-对映异构体的方法。本发明的目的就是提供这样一种方法。

经过广泛的研究和实验，现在已经出乎意料地找到了一种专门制备S-对映体化合物（Ⅰ）的改进合成方法，该方法包括使化合物（Ⅱ）与微生物作用，此微生物能使化合物（Ⅱ）立体选择地被氧化成化合物（Ⅰ），

其中按重量计至少有70%为S-构型，如果需要，再进一步把化合物（Ⅰ）转化成其可作药用的盐或酯。式Ⅱ中R₁的定义同上所述。

更具体地说，本发明是关于生产具有药物活性、S-立体构型占优势的式（Ⅰ）化合物或其可作药用的盐或酯的方法。优先选择的是碱金属盐或碱土金属盐。式（Ⅰ）中R₁是可任意取代的芳基（例如，苯基或萘基），它可以存在于一个可任意取代的杂环体系中;或者代表一个除碳原子外，还含有一个或多个氮原子、硫原子或氧原子的杂环体系，此杂环体系可被任意取代，该方法包括，使化合物（Ⅱ）与能把化合物（Ⅱ）立体有择地氧化成化合物（Ⅰ）的微生物作用。化合物（Ⅰ）中较好的有：甲氧萘丙酸、异丁苯丙酸、α-甲基-4-（2-噻吩羰基）苯乙酸、苯氧苯丙酸、酮丙酸、2-（4-氯苯基）-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸、6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸、芴丙酸（cicloprofen）、吡丙芬（pirprofen）、2-（对异丁苯基）丙酸1-细胞溶素盐、氟联苯丙酸、2-（3′-氟基-4-联苯基）丙酸、6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-茚-1-羧酸、叔基丙酸（tertiprofen）、2-（4-环己苯基）丙酸、4-（1，3-二氢-1-氧代-2H-异氮茚-2-基）-α-甲基苯乙酸、2-[4-（反-2-甲基环己基）苯基]丙酸、α-甲基-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-乙酸、α-甲基-3-苯基-7-苯并呋喃乙酸（R803）、吩噻嗪丙酸、5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸或2-[4-（对溴苯基）-2-噻唑基]丙酸。

按照本发明方法来制备S-构型占优势的甲氧萘丙酸和异丁苯丙酸更好。

根据较好的作法，上述方法是通过选择一种适宜的微生物来实施的，选择标准是能形成S-构型按重量计至少占90%的化合物（Ⅰ）。

适宜的微生物的例子有各种霉菌、酵母类霉菌和酵母。特别是能把化合物（Ⅰ）氧化成甲氧萘丙酸或异丁苯丙酸的微生物，包括属于虫草属霉菌的培养物，尤其是胃虫草属[例如，属于此种属的一个菌株储存在“霉菌培养物中心”（荷兰）（即CBS）储存号为267.85，储存日期为1985年6月7日]或其变种或突变体的培养物。