[发明专利]α-二甲胺基环己氧基-二甲基镓及其类似物的制备方法

说明书

本发明是有机金属镓类化合物的制备方法，属于精细化工药物合成领域。

自40年代中期至50年代末，氯喹在抗疟药中居于首位，不仅用于间日疟的治疗，还可用于抑制性的预防。但自60年代初以来，对氯喹具有抗药性的恶性疟原虫株分布广而其抗性程度亦增加。因此疟疾威胁疟区人民特别是儿童的生命。

为此近年来各国都在寻找新的抗疟药，我国与美国皆针对抗氯喹恶性疟的防治问题开展了新抗疟药的研究，美国通过广筛找出甲氟喹（meflogurne），而我国同时期相继地研制出青蒿素，2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓和2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓类似物各具特点的抗疟新药。

2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓是通过广筛五千余种化合物发现的国内外前所未有的新结构类型的抗疟药，它在药理和药效上都有显著的优点。

2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓及其类似物口服对鼠疟P。beqhei伯氏原虫敏感株K173N及抗氯喹株无性体有强的抑制作用，对疟原虫的抑制率均达100%。

特别是2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓与其它抗疟药甲氟喹。青蒿素相比对氯喹无交叉抗药性。2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓不仅未显出抗性，且对抗株的疗效优于N株，无论是对N株或抗株其效果明显地优于甲氟喹。

2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓口服对鼠疟无性体有较快的杀灭作用，其杀灭能力较青蒿素强而其速度快。

2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓是继伯喹之后又一个能杀灭配子体的抗疟药，其对配子体的半数抑制量（SD₅₀）为0.55±0.09mg/kg，而伯喹则为3.61±0.56mg/kg，2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓在杀灭恶性疟配子体及阻断蚊体内孢子的增殖作用优先于已有的抗疟药甲氟喹、青蒿素。

2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓对鼠疟口服半数有效量（ED₅₀）为0.32mg/kg急性毒性试验小白鼠口服2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓的LD₅₀为33.5±2.65mg/kg。化疗指数大于100。

2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓使用安全，临床可用于凶险性疟的治疗和恶性脑型疟的抢救。

本发明尤其对军事、科研有着重要的应用价值。

2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓及其类似物的通式为：

2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓的结构式为：

2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓为一金属螯合物，它是由分子内氢键化合物2-二甲胺基环己醇与三甲基镓醚合物反应羟基的氢被置换出来生成五园环金属螯合物。而与三甲基镓醚合物反应生成螯合物的化合物，必须带一个活性氢原子以及一个具有游离电子对的原子。

2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓这类新结构类型抗疟药的制备方法在国内外文献上从未发表过。

本发明的目的就在于提供2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓及其类似物的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：该方法是以分子内含有一个活性氢原子以及一个具有游离电子对的原子带取代基或不带取代基的脂肪族或芳香族环状化合物，如芳香族环状化合物2-二甲胺基环己醇、8-羟基喹啉类化合物、愈创木酚类化合物、邻胺基苯酚类化合物、苯骈咪唑类化合物、脂肪族胺醇类化合物、胺基硫醇类化合物与三甲基镓醚合物（克分子比1∶1）在石油醚中回流缩合反应20～30分钟得2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓及其类似物，其通式为：

其2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓的制备方法是以2-二甲胺基环己醇与三甲基镓醚合物（克分子比1∶1）在石油醚中回流缩合反应20～30分钟得2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓。其反应式为：

2-二甲胺基环己醇的制备方法是以环己烯为原料经如下反应步骤所制得，该方法是将次氯酸钠和硝酸直接加入环己烯中（克分子比环己烯∶次氯酸钠∶硝酸＝1∶3.2∶1.6），室温进行反应5～6小时得2-氯环己醇〔1〕，〔1〕在氢氧化钠存在下（克分子比〔1〕∶NaOH＝1∶1.15）激烈搅拌反应1小时得1，2-环氧环己烷〔Ⅱ〕，〔Ⅱ〕和二甲胺水溶液（克分子比〔Ⅱ〕∶二甲胺水溶液＝1∶1.55）在高压8～10kg/cm²或常压，温度在100～120℃反应5～10小时，反应生成2-二甲胺基环己醇〔Ⅲ〕，其反应式为：