[其他]吡啶基取代的咪唑并[2，1-b]噻唑的制备方法

说明书

本发明涉及新的中间体和制备5-（4-吡啶基）-6-苯基-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑类以及相应的噻嗪类化合物的方法，该类化合物对花生四烯酸代谢中的5-脂氧合酶途径具有抑制作用。

美国专利4，175，127号中述及了某些具有抗关节炎作用的5，6-二芳基-2，3-二氢-咪唑并〔2，1-b〕噻唑类化合物。本发明公并的制备该类化合物的方法包括使相应的4，5-二芳基-2-巯基咪唑闭环。如果2-巯基咪唑之4，5位上的取代基是不同的，则会产生差不多相等量的最终产物2，3-二氢咪唑并-〔2，1-b〕噻唑之5，6位的位置异构体。在大多数情况下，主要是优先选用5-（4-吡啶基）-6-（4-氟苯基）-2，3-二氢咪唑并-〔2，1-b〕噻唑的制备，位置异构体的分离是困难的，即使是用最有效的分离技术（最好是柱分离方法）也很难分离，此时只能得到产率低于50%的该优选的异构体。而在实践中，事实上总产率比这还要低得多。本发明则可大大降低制备具有生物活性的5-吡啶基-6-芳基化合物类药物的费用。

通过使用格利雅（Grignard）试剂或其它有机金属盐，向吡啶环上直接加入各种有机部分，是已知的技术。例如，K.AKiba等（Tetrahedron    Letters，23，429（1982））证明，可通过以1-酰基吡啶鎓盐与烷基铜-三氟化硼复合物反应，制得有高度区域选择性的4-烷基吡啶类化合物。Comins（Tetrahedron    Letters，24，2807，（1983））和Comins等（J.Org.Chem.，47，4315（1982））则述及，在碘化亚铜存在下，以适当的烷基或芳基格利雅（Grignard）试剂与1-酰基吡啶鎓盐反应，可合成1-酰基-4-烷基（或芳基）-1，4-二氢吡啶化合物。

然而，这些方法以前并没有表明可直接向吡啶环上加入咪唑并噻唑或咪唑并噻嗪部分。迄今之前尚未得到直接加成到吡啶鎓盐上所必需的稠环格利雅试剂。以前并没有人提到将6-苯基-咪唑并〔2，1-b〕噻唑（或相应的噻嗪）作为亲核试剂，可通过金属中间体，在其5位上完全并直接地加成到吡啶上-特别是加到对4位有选择性的吡啶上。然而本发明提供了可直接区域专一地加入稠环部分的方法，这些方法包括直接亲核性进攻或使用新颖的格利雅中间体。因此，本发明的方法可避免先有技术中采用相应巯基咪唑闭环的方法因产生5.6位异构体而造成的产率降低。

本发明涉及具有5-（N-酰基-1，4-二氢-4-吡啶基）-6-苯基-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕-噻唑或相应噻嗪基本结构的新化合物（式Ⅰ化合物），并涉及制备这些化合物的两类方法：

其中：

A是-CH₂-或-CH₂CH₂-;

B和D各自是H、甲基、乙基或二甲基;

R是（a）苯基;

（b）单取代的苯基，其中取代基是卤素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₄烷基、CF₃、2，2，2-三卤乙氧基、丙-2-烯-1-氧基、C₁-C₃二烷基氨基、N-（C₁-C₃烷基）-（C₁-C₃链烷酰氨基）或有5-6个碳原子的N-氮杂环烷基;

（c）二取代的苯基，其中取代基各自是C₁-C₄烷基或C₁-C₃烷氧基，或者两取代基一起形成亚甲基二氧基;或

（d）3，4，5-三甲氧基苯基;

R²是H或;且

R¹是C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。