[其他]制备一种含抗肿瘤氨茴环霉素糖苷的可注射给药并可随时取用的溶液的方法

说明书

本发明涉及一种制备抗肿瘤氨茴环霉素糖苷（anthracyline    glycoside）（例如阿霉素）的稳定、可静脉内注射、随时取用的溶液的方法，提供封存于容器内的该溶液，并涉及用所说的随时取用的溶液治疗肿瘤的方法。

氨茴环霉素糖苷，是抗恶性增生剂中一类有名的化合物，其中典型的、并且应用最广的代表性化合物是阿霉素（doxorubicin）（参见Anticancer    Aitibiotics，Federico    Arcamone，1981，Academic    Press，New，York，N.Y.;Adriamycin    Review，EROTC    Inter    national    Symposium，Brussels，1974年5月，M.Staguet，Eur.Press    Medikon，Chent，Belg.;Results    of    Adriamycin    Therapy，Adnamycin    Symposium    at    Frankfurt/Main    1974    edi    ted    by    M.Ghione，J.Fetzer    and    H.Maier，Publ.Springer，New    York，N.Y.）。

目前，氨茴环霉素糖苷类抗肿瘤药物，特别是阿霉素只能以冻干制品的形式提供应用，给药前需要重新配制。

在制造和重新配制这些制剂的过程中，使有关人员（工人、药剂师、医疗人员、护士），受到被污染的危险，这种污染由于抗肿瘤物质的毒性是特别严重的。

Martindale    Extra药典第28版，175页左栏中，谈到抗肿瘤药物的不良作用时建议“使用时须特别小心，避免接触皮肤和眼睛;不得吸入。因为可能引起疼痛和组织损伤，故必须小心以避免外渗”。

相似地，Scand.J.Work    Environ    Health第10卷，71-74页（1984）以及Chemistry    Industry上的文章（1983年7月30出版）第488页和Drug-Topies-Medical-Economics-Co，（1983年2月7日出版）第99页均报导了在接触到细胞生长抑制剂（包括阿霉素）的医务人员中观察到的严重的不良影响。

为了投用冻干制剂，需要将药物处理两次即首先必须将冻干“饼”重新配制，之后再给药，另外在某些情况下，由于制剂溶液化程度低，还必须长时间摇晃，以使粉末完全溶解。

如果制成可随时直接取用的药物溶液，就可大大减少有关人员在制造或重新配制过程中接触冻干制品的危险，为此我们研制了一种稳定的、治疗上可直接拿来作静脉注射的氨茴环霉素糖苷如阿霉素的溶液，其制备和给药过程中不必进行冻干和重新配制。

根据本发明，我们提供了一种无菌、无热原的氨茴环霉素糖苷溶液，其主要含有溶解于生理上可接受的溶剂中的氨茴环霉素糖苷的生理上可接受的盐，其不是由冻干品重新配成的，它具有2.5-6.5的pH值范围。

本发明所提供的溶液更适于包装在一封闭的容器内。

氨茴环霉素糖苷选自下列一组抗生素则较为理想，包括：阿霉素，4′-表-阿霉素（epirubicin），4′-脱氧-阿霉素.（esorubicin），4′-脱氧-4′-碘代-阿霉素，正定霉素和4-脱甲氧基正定霉素（idarubicin）

首选的氨茴环霉素糖苷是阿霉素。

任何生理上接受的氨茴环霉素糖苷盐均可用来制备本发明的溶液。例如，适用的盐的例子可以是无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等;以及某些有机酸盐，如醋酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐等。特别可取的是盐酸盐，尤其是当氨茴环霉素糖苷是阿霉素时。

任何生理上可接受的、并且能够溶解氨茴环霉素糖苷盐的溶剂均可使用。本发明的溶液还可含有一种或多种附加成份，如共增溶剂（可以是一种溶剂），张力调节剂和防腐剂。下文将介绍用于制备本发明氨茴环霉素糖苷溶液的溶剂、共增溶剂、张力调节剂和防腐剂的例子。