[其他]呋喃酮衍生物的制备方法无效

专利信息
申请号: 86104450 申请日: 1986-06-30
公开(公告)号: CN86104450A 公开(公告)日: 1986-12-31
发明(设计)人: 罗莎纳·邦朱克利安;爱德华·戴维·朱赫利奇;迈克尔·勒鲁瓦·菲利普斯;克里斯托弗·约翰·蒙塔古·米德 申请(专利权)人: 伊莱利利公司
主分类号: C07D307/60 分类号: C07D307/60;//;307/42)
代理公司: 中国专利代理有限公司 代理人: 刘元金
地址: 美国印第*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 呋喃 衍生物 制备 方法
【说明书】:

磷脂酶A2(PLA2)是一种依赖于钙的酶,它能够裂解磷脂中的R-2酰基。在哺乳动物组织中这一裂解主要得到游离的花生四烯酸,然后由环氧化酶系将花生四烯酸转化成前列腺素和凝血噁烷。另外,通过脂氧合酶路径,花生四烯酸还可以转化成白三烯(Leukotrie-nes)。引自G.Weissman Cellular Immunology第82卷,117(1983),另引自E.Israel和J.M.Drazen“白三烯和气喘;基本评论”Current Concepts in Allergy and Clinical Immunology ⅩⅣ卷,No3.pp.11-16(1983)。

许多抗炎剂,如阿斯匹林,消炎痛,布洛芬,都是通过抑制环氧化酶途径阻止前列腺素的合成。相似地抑制脂氧合酶途径,由此阻止白三烯的合成同样可以产生抗炎作用。具有阻止花生四烯酸释放的PLA2抑制剂能有效地阻断上述两条路径,并由于阻断上述两条路径中的介体合成,它应成为有效的抗炎剂。

发明的目的在于提供某些呋喃酮衍生物,通过这些化合物的抑制PLA2酶的能力而作为抗炎剂和抗变应剂。

本发明所提供的化合物分子式为:

〔式中;R1为含有总数0-6个双键和三键的C8-C24直链或支链单价烃基,或R1为分子式如下的基团;

式中n为0或1,M为-CHO或-CH2OH;或者R1为R-alk其中alk为含有0-2个双键或三键的C2-C12的单价烃基,R为萘氧基或苄苯氧基〕

上述分子式所限定的化合物可用于治疗哺乳动物的炎症,气喘,变应性疾病及其由于前列腺素,凝血噁烷或白三烯过量而引起的任何其他有关疾病。

本发明也提供了一些药物组方,其中包括分子式(Ⅰ)呋喃酮作为活性成份和药物上可以接受的载体,稀释剂或为此而加的赋形剂配合使用。

前述分子式化合物中最好的一组是;R1为10至20碳,尤其以12-16碳单价无环烃基团为最佳。单价无环烃基可以是直链的或支链的,并且最好含有2-4个双键。最理想的R1为:

与呋喃酮环最近的乙烯碳原子相连接的甲基可以任意地用羧乙醛或羟甲基取代。

“萘氧基”应为1-,最好是2-萘氧基。“苄苯氧基”应为3-,4-,最好是2-苄苯氧基。“Alk”为由C2-C12烃而来的二价有机基团,并且最好是二,三,或四亚甲基。

本发明的化合物可以用本专业所熟知的几种方法中的任何一种方法来制备。图解1归纳了对于制备本发明中脂肪酸衍生物十分有用的反应程序。

图解1

其中R3为甲基或乙基。

按照图解1,用还原剂(如氢化铝锂),在非反应性溶剂(如四氢呋喃,或乙醚)中,最好的反应温度为-20至20℃,处理甲或乙酯Ⅱ,使它转化成相应的醇Ⅲ。一般用克分子稍过量的酯Ⅱ,以防止任何不饱和键的还原。

然后用Swern氧化,将所得到的醇Ⅲ氧化成相应的醛。一般在约-60至0℃进行这一反应,并且要使用近1摩尔当量的草酰氯,近2个摩尔当量的二甲亚砜,3-8摩尔当量的三乙胺,通常是在非反应性溶剂,如二氯甲烷中进行。

按照Bourguignon等在J.Org.Chem,46卷4889(1981)所报道的方法,可以将醛Ⅳ转化成所希望得到的呋喃酮Ⅰ。通常在二氧噁烷和水的混合物中,在惰性气体存在下,将醛与相近摩尔当量的水合乙醛酸和吗啉盐酸盐迴流。在该混合物的迴流温度加热时,反应要在约24小时内完成。

图解2归纳了制备本发明中萘氧基化合物中特别有用的另一个方法。以适宜的苄基苯酚为初始原料用同样的方法可以制备苄基苯氧基衍生物。

图解2

用x-alk-CH2-CN(x=氯或溴)将萘酚Ⅴ烷基化得到相应的腈衍生物Ⅵ。所用方法为规范烷化工艺。最好的条件为:在非反应性溶剂中(如二甲基甲酰胺,用强碱(如:氢化钠)与萘酚Ⅴ反应。一般反应温度为约20-100℃,最好是在催化量的碱性碘金属(如碘化钾或碘化钠)存在下进行。

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