[其他]治疗剂的制备方法

说明书

本发明是关于制备具有抗高血压作用的新的喹诺酮类化合物的方法。

本发明是基于我们发现的有通式Ⅰ的喹诺酮类并具有抗高血压的作用，

Ⅰ

其中X是有选择取代的苯环残基;R是低级烷基;R₃是氢或低级烷基;R₁和R₂（可相同或不同）是氢，低级烷基，或者与它们相连的氮原子一起形成五元至七元饱和杂环，该杂环可以有选择地含有选自氮，氧和硫原子的另外杂原子，并可由1个或多个低级烷基有选择地取代;喹诺酮母核的2位和3位之间的虚线表示有选择的键，并具有抗高血压作用。该化合物可使患有高血压的哺乳动物的血压降低。

式Ⅰ的三个化合物以前已有叙述。Hiroaki    Yanagisawa等在Chem.Pharm.Bull，21（5）1080～1089（1973）描述了列属于各种喹啉和1，5-二氮杂萘衍生物的化合物1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，1，N-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺和6，7-二甲氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺。用该文献中制备的化合物进行抗微生物作用的试验，但它们的作用不显著。

用本发明的方法制备的新化合物具有上面所定义的式Ⅰ结构，条件是虚线表示一个键，R是甲基，R₁和R₃是氢;并且

（a）当R₂是氢时，那么4-喹诺酮母核的稠合苯环可带有1个或多个除6，7-二甲氧基以外的取代基;

b）当R₂是甲基时，那么稠合的苯环至少可带有1个取代基。

新化合物的上述限制性条件称为“限制性条件A”。

式Ⅰ的更具体的化合物可用式Ⅱ表示，

Ⅱ

其中，以限制性条件A为条件，R，R₁，R₂和R₃的定义同上，并且R₄，R₅和R₆（可相同或不同）代表氢，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基亚硫酰基，卤素，氟化低级烷基，氟化低级烷氧基，由1至3个，尤其是1或2个选自低级烷基，低级烷氧基，卤素和三氟甲基的基团选择性取代的苯基。

术语“低级”表示带有1至4个碳原子的基团。在上述基团中，烷链可以是直链或带支链的，例如甲基，乙基，正-或异-丙基，正、仲、异-或叔-丁基。术语“卤素”优先地是氟、氯或溴。当基团-NR₁R₂是饱和杂环时，它可以是吡咯烷-1-基，哌啶子基，4-甲基-哌嗪-1-基，吗啉代，硫代吗啉代成全氢吖庚因-1-基。

式Ⅰ和Ⅱ中，R优先选用甲基或乙基，最好是甲基;R₁是氢或甲基和R₂是甲基，R₃是氢或甲基。

在式Ⅱ中，R₆最好是氢。R₄和R₅最好是氢，低级烷基（例如甲基），低级烷氧基（例如甲氧基），卤素（例如氯或氟），以及氟化低级烷基（例如三氟甲基）。

一般来讲，本发明的化合物中，2，3位间有键的化合物优于无键的化合物。本发明中R₃是氢的化合物通常优于R₃是低级烷基的化合物。

本发明最好的一组化合物具有式ⅡA，

ⅡA

其中，以限制性条件A为条件，虚线代表有选择的键;R是低级烷基（例如甲基）;R₃是氢或甲基;R₁是氢或甲基;R₂是甲基;R₄是氢，低级烷氧基（例如甲氧基），或卤素（例如氯或氟）;R₅是氢，低级烷基（例如甲基），卤素（例如氯或氟），或氟化低级烷基（例如三氟甲基）。

在式ⅡA的化合物中，R优先选用甲基。最好的化合物是其中R为甲基，R₃是氢并且有可选择键存在的化合物。

本发明另一组最好的化合物具有式ⅡB，

其中，以限制性条件A为条件，R₁是氢或甲基并且R₅是氢，甲基，卤素或三氟甲基。在式ⅡB中的卤素最好是氯和氟。

本发明特别优选的化合物还包括下列新化合物：