[其他]强心的杂环羰基及乙酰基噻唑酮类化合物

说明书

本发明是关于某些杂环羰基和乙酰基噻唑酮类化合物、它们在治疗心力衰竭时用作强心剂的用途以及它们的增强心肌收缩力能力。

心力衰竭是由于心室心肌不能使周身组织保持足够的血流而产生的生理状态，包括充血性心力衰竭、后向性和前向性心力衰竭、右心室和左心室的心力衰竭以及高输出量和低输出量的心力衰竭。心力衰竭可由心肌缺血、心肌梗塞形成，过量服用酒精、肺栓塞、感染、贫血、心律失常及系统性高血压病引起。症状包括心动过速、疲倦、呼吸困难、端坐呼吸及肺水肿。

治疗方法包括去除和制止潜在的原因，或者是控制心力衰竭状态。可用增加心脏输出量或减轻心脏负担的办法处理或控制。传统上是在通过减少身体的活动以及使身体和精神得到休息减轻心脏负担的同时，用毛地黄药物治疗来增加心脏输出量。毛地黄促进心脏收缩力，后者使心脏的输出量增加并改善心室的排空。按这种方法，进行毛地黄治疗可使静脉血压正常，并减小周围血管收缩、循环性充血及器官环流的减慢。

不幸的是，毛地黄的最适宜剂量是随病人的年龄、身材及情况而变，治疗与中毒的比例十分狭窄。在大多数病人中致死剂量仅约为最小有效剂量的5至10倍，在仅为有效剂量的1.5-2.0倍时就有明显的毒性。由于这些原因，必须小心地确定适合于个人的剂量，还需经常作临床检查和心电图来监测毛地黄中毒的早期征兆。尽管这样小心，据报道仍有高达五分之一的住院治疗的病人有毛地黄中毒。

很明显需要有较小毒性的强心剂。申请人已发现某些噻唑酮类化合物具有很强的强心活性，与毛地黄相比毒性较小。

本发明的目的是获得药物活性的式Ⅰ杂环羰基及乙酰噻唑酮类化合物，

式中R₁为一氢或（C₁-C₄）烷基，R₂是被以下基团中的一个任意取代的吡啶基或吡啶甲基，这些基团有（C₁-C₄）烷基、（C₁-C₄）烷氧基、（C₁-C₄）烷硫基、（C₁-C₄）烷基亚磷酰基、（C₁-C₄）烷基磺酰基、羧基、（C₁-C₄）烷氧基羰基、卤素、三氟甲基及氰基，或R₂为一呋喃基、呋喃甲基、噻吩基或噻吩甲基。

式Ⅰ化合物能增强心肌收缩力，在治疗心力衰竭时可用作强心剂。

式Ⅰ化合物在结构上象式2所示以两种互变异构形式存在，

式中R₁和R₂的含义如前所述。在本发明公开的全部内容中，式1的杂环羰基噻唑酮或乙酰噻唑酮包括式2的互变异构体。

式1化合物的环氮可被（C₁-C₄）烷基、诸如酰基的链烷酰基或苯甲酰基取代。这些氮取代了的化合物相当于原来未取代的化合物，这是因为取代基在病人用药后即断裂，但也因为许多氮取代的化合物独立地具有明显的增强心肌收缩力的能力并且是有用的强心剂。

本文中所用的术语（C₁-C₄）烷基以及烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基及烷氧羰基诸基团中的烷基部分是指含1-4个碳原子的直链或支链烷基。（C₁-C₄）烷基的说明实例有：甲基、乙基、异丙基、丁基及仲丁基。卤素一词指氟、氯、溴或碘。

本发明中较好的化合物是那些R₁为氢、甲基或乙基的式1化合物。较好的化合物还有R₂为任意取代的吡啶基的式1化合物。更好的是R₂为一未取代的吡啶基的式1化合物。最好的是R₁为一甲基、R₂为4-吡啶基的式1化合物。

作为式1的化合物的例子可举出以下几种：

4-甲基-5-（4-吡啶基羰基）-2（3H）-噻唑酮、

4-乙基-5-（3-吡啶基羰基）-2（3H）噻唑酮、

5-〔4-（2-甲基吡啶基）羰基〕-2（3H）-噻唑酮、

4-异丙基-5-（2-呋喃基乙酰基）-2（3H）-噻唑酮、

4-乙基-5-（2-吡啶基乙酰基）-2（3H）-噻唑酮以及

4-丙基-（5-噻吩羰基）-2（3H）-噻唑酮。