[发明专利]抗寄生虫药物的制备方法

说明书

本发明涉及一些抗寄生虫药物，更详细地说与奥佛麦菌素（avermectins和米柏霉素（milbemycins）有关，但在25位上有一新取代基的化合物，以及它们的制备方法。

化合物奥佛麦菌素是一组广谱抗寄生虫药物，以前称做C-076化合物。它们是在含有无机盐和可吸收的碳和氮的来源的含水营养介质中，在有氧气的条件下，使微生物奥佛麦链霉菌（S.avermitilis（ATCC    31267，31271或31272）的菌株发酵制得的。在英国第1573955号专利说明书中详细叙述了菌种ATCC    31267，31271和31272的形态学和培养方面的性质，该专利还叙述了组成C-076复合物的八个个别组分的分离方法和化学结构。化合物米柏霉素在结构上与大环内酯抗生素有关，但在13位上缺少糖基。它们可以通过发酵法制得。例如象英国专利第1390336号说明书和欧洲专利申请公开号0170006中所叙述的方法。

现已发现，若将某些特定的羧酸或其衍生物加入到能生成奥佛麦菌素的一种生物体的发酵液中，可得到新的化合物，它与奥佛麦菌素有关，但在25位上有一非天然的取代基，代替通常存在的异丙基或仲丁基。这种新型化合物是有很高活性的抗寄生虫药物，作为驱肠虫药（anthelmintics），杀外寄生物剂，杀虫剂和杀螨剂特别有用。

于是，根据本发明的一个方面的内容，提出了生产在25位有非天然取代基的新型的奥佛麦菌素衍生物的方法。包括将一种羧酸，或者它的盐，酯或酰胺或者其氧化的前身，加入到一种能产生奥佛麦菌素的生物体的发酵液中，以及分离出这种新型奥佛麦菌素的衍生物。

但要满足当R²是烷基时，它不是异丙基或仲丁基。

在上述规定中，含有3个或更多个碳原子的烷基可以是直链的或带支链的。卤表示氟，氯，溴或碘。α-分支表示连在25环位上的碳原子是连接着另外两个碳原子的二级碳原子。当R²是5个或更多个碳原子的烷基时，烷基链的其余部分可以是直链或带支链的。

优选的式（Ⅰ）的化合物是那些R⁴是4′-（α-L-齐墩果糖基）-α-L-齐墩果糖氧基的化合物。还有一些式（Ⅰ）的化合物也是优选的，即其中R是C或C环烷基或环烯基（环戊基或环己基是特别优选的），这些基团可以任意地被一个或多个C₁-C₄烷基取代。在另一组优选的化合物中，R²是环丁基。还有一组优选的化合物中，R²是一个五或六员的含氧或硫的杂环，特别是3-噻吩基，或3-呋喃基，这些环可以被一个或多个C₁-C₄烷基或卤原子任意取代。还有一组优选的化合物，其中R²是一个C₃-C₈的烷硫烷基，尤其是1-甲硫乙基。

按照本发明的方法，具有式（Ⅰ）的化合物（其中R¹是OH而双键不存在，或其中双键存在而R¹不存在，而且R⁴是4′-（α-L齐墩果糖基）-α-L-齐墩果糖氧基）可通过使一种能生成avermectin的生物体发酵制得，例如在具有R²CO₂H（其中R²前面已有规定）结构的羧酸或者它的盐，酯或酰胺，或其氧化的前体存在时，使生物体奥佛麦链霉菌ATCC 31267，31271或31272的菌株发酵可制得式（Ⅰ）化合物。酸可在接种时加入，也可在发酵期间随时加入。用有机溶剂从发酵物中萃取样品，再用色谱法例如高压液相色谱鉴测具有式（Ⅰ）的化合物，控制式（Ⅰ）化合物的生产。培养过程延续到式（Ⅰ）化合物的产率达到最大，一般需要4到6天。