[其他]对眼睛有选择性的β-阻断剂

说明书

本发明涉及结构式Ⅰ的一种化合物或它的一种可允许用于眼科学上的盐，

其中R为氢或烷酰基（alkanoyl），R¹、R²、R³、R⁴和n与下文定义的一样。

本发明也关系到治疗眼内压力的升高及与此有关的疾病如青光眼的一种方法，通过其中以R为氢或烷酰基的结构式Ⅰ的一种化合物作为局部眼用。

本发明还涉及结构式Ⅰ的一种化合物的眼科用药的配方及制备这些化合物的工艺。

青光眼是一种与眼内压力的升高有关的眼病，对正常的功能来说，眼内压力太高，可能导致视力功能不可逆地丧失。如果不治疗，青光眼最终会导致失明。眼睛的高血压，即是，在眼内压力升高的条件下而对视觉神经乳头无危险或无特有的因青光眼影响而引起视力方面的损伤，现在为许多眼科学家相信是显示青光眼的最早的阶段。

以前用于治疗青光眼的许多药物已被证实并不完全令人满意。确实，自从引入毛果芸香碱和加拉巴尔豆碱以来，在青光眼治疗方面只有很少的进展。少数β-肾上腺素神经阻断剂在降低眼压方面是有效的。但当许多这些药剂在降低眼压方面是有效的时候，它们也有别的特性，例如，局部麻醉作用，这对眼病患者的长期使用是不容许的，因为作为麻醉的直接结果，可以潜在着对角膜的损伤，或间接地在被麻醉的眼睛内可能未被注意而有异物微粒在眼睛内存在。噻吗心安（Timolol），一种β-肾上腺素的神经阻断剂，已被发现用于降低眼压，并且没有许多不需要的与毛果芸香碱有关的副作用，此外，具有胜过其它β-肾上腺素的神经阻断剂的优点，例如，没有局部麻醉性质，具有一个长的活性期，以及显示出极小耐药程度。

然而，已知的β-肾上腺素的神经阻断剂还没被证明它能显示任何有意义的眼选择性，并且尽管对于眼用一般只需要低剂量，但在眼组织之外，特别是肺和心血管系统中表明它们的β-神经阻断性质达到这样一种程度，以致它不该给患肺病或心血管病的病人应用。

现在，用本发明所提供的化合物，它具有显著的眼选择性的β-神经阻断性质，几乎没有或无局部麻醉或除眼睛以外的β-神经阻断活性;并提供了那些化合物的眼科用药配方;用那些化合物和它们的眼科用药配方治疗眼内压力的升高的方法和制备那些化合物的工艺。

本发明的一个内容为结构Ⅰ的新化合物或一种其眼科学上可接受的盐，

其中R为H或R⁵-C-;

R⁵为C_1-5烷基，直链或支链;

R¹为C_1-5烷基，直链或支链;

R²为氢或;

R³和R⁴为独立的

1）氢，

2）C1-5烷基，直链或支链，

3）C1-5烷氧基，直链或支链，

4）卤素，如氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯，或

5）氰基;以及

n为1-5，以形成一种直链或支链的亚烷基。

用于眼科学上可接受的本发明的化合物的盐包括从无机酸如盐酸制得的盐和从有机酸如马来酸、柠檬酸、双羟萘酸（Pamoic    acid）、丙酮酸、富马酸、草酸、酒石酸等等制得的盐。

本发明的全部新化合物为丙烷-2-醇胺或O-烷酰基衍生物，当然，带有氧基团的2号位上的碳是不对称的。因此新化合物具有（R）-和（S）-对映体。

同样，取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和-（C_nH_2n）-易出现同分异构现象。本发明包括全部可能的同分异构体和全部可能的包括二个或更多个它们的同分异构体的混合物

为治疗眼内压力的升高，优先选的是用n为2，R¹为叔丁基或异丙基，R²、R³和R⁴全为氢或R³和R⁴之一或二个为低级烷基，且R⁵为甲基，叔丁基或异丙基。

本发明的第二个内容为制备上述新化合物的新方法。可由下列反应历程式来描述：