[其他]作为消炎和镇痛药的1-取代的羟吲哚-3-碳酰胺类化合物

说明书

危害人口的3-4%的风湿性关节炎的特征是关节炎症和疼痛。然而风湿性关节炎的病理起因尚不完全清楚，甾体激素和非甾体消炎药都已用来缓解此病的症状。本发明的化合物是与后者非甾体消炎药有关的。

根据本发明，现已发现一组可用作镇痛和消炎药新的羟吲哚类化合物。特别是本发明的具有下述结构（式1）的新化合物

及其药物可接受的碱性盐，其中

X是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷硫基、1-4个碳原子的烷氧基、3-6个碳原子的环烷基、硝基、三氟甲基、2-4个碳原子的酰基、苯甲酰基或噻吩甲酰基;

Y是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或者1-4个碳原子的烷硫基;

X和y当联在一起时，是4，5-、5，6-、或6，7-亚甲二氧基;

A是NH-R₂、R₃或NH-CO-R₃;

R₁和R₂各是氢、1-6个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基或甲基杂环基。这里所说的杂环基是吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基及异噁唑基，或结构如下的基团

其中W是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷硫基、1-4个碳原子的烷氧基、2-4个碳原子的酰基、三氟甲基或者3-6个碳原子的环烷基。而Z是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或者1-4个碳原子的烷硫基;和

R₃是1-6个碳原子的烷基或苯基。

本发明的较好的一些化合物是那些化合物，其中R₁是

其中W是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷硫基、1-4个碳原子的烷氧基、三氟甲基、酰基或者3-6个碳原子的环烷基;Z是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或1-4个碳原子的烷硫基;A是NH₂或CH₃。在这较好的一些中，最好的化合物是：（ⅰ）X和y都是氢的;（ⅱ）X是5-氯和y是氢的;和（ⅲ）X是5-氯和y是6-氟的。

式1的本发明的化合物在哺乳类生物里可用于治疗炎症也可用作镇痛药。

此外，本发明还包括一些药物组合物，此组合物由一个药物上可用的载体和一个式1的化合物组成，其中药物上可用的载体和所说的式1的化合物的重量比范围是1∶4到20∶1。

用于制备本发明的新化合物的方法之一包括一个合适的羟吲哚衍生物和一个必要的异氰酸酯之间的反应如下：

其中R₁、A、X和y如前所规定。

这个生成本发明的产物的反应是在反应惰性的溶剂中进行的。较好的溶剂是极性的、对质子惰性的溶剂，如二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲亚砜。而且此反应最好是在碱的存在下进行。这些碱包括碱金属和碱土金属氢化物或有机叔胺，较好的碱是三乙胺。

实际上，异氰酸酯是加到合适溶剂中的羟吲哚衍生物和碱中。用约一个摩尔当量的异氰酸酯和两个摩尔当量的碱较好，用20%过量的异氰酸酯和140%的碱可以得到最好的结果。最好是反应物在冷的情况下（一般是-5-0℃）反应的混合物在此温度下搅拌1-4小时。此反应可以温热至室温，在此情况下反应在30-60分钟内完成。

在反应完成后可以加到水中，用酸（如盐酸）酸化至pH2-5，或者反应混合物直接加入到1N盐酸溶液中。

滤出的产物可用一种或多种合适的溶剂重结晶或层析法纯制。

制备本发明的新化合物的第二个反应包括合适的胺和羟吲哚之间的反应如下：

其中R₁、A、X和y如前所规定，R是1-4个碳原子的烷基。

这个生成本发明产物的反应也是在反应惰性的溶剂中进行。较好的溶剂是对质子惰性的芳香族溶剂，如苯、甲苯或二甲苯。

实际上，反应物等在合适的溶剂中合併，加热到溶剂的回流温度。最好在进行这氨解反应时，最少要用等摩尔量的胺，然而100%摩尔过量的胺是最好的，在反应回流冷凝器上装上带有分子筛的索格利特器（Soxhlet），以帮助除去反应中生成的付产物醇。在溶剂的回流温度下，反应一般在1-12小时内完成。

通过冷却反应混合物和过滤产物或将反应混合物加入到酸化了的水溶液，然后过滤产物的提取液和蒸除溶剂，可以分离出产物。