[其他]茶醚

说明书

本发明是关于新的苯醚，特别是含有（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基的醚。这类醚能对温血动物有刺激生热作用，并能用于医治肥胖病及有关疾病（如糖脲病引起的肥胖病）。本发明也提供了用于温血动物的苯醚给药的药物配方以及制备新的苯醚的方法。

在欧洲专利申请公开号140243中描述了一系列声称有治疗肥胖病价值的苯氧基乙酸衍生物。我们意外地发现（这是本专利的基础）下文所定义的式Ⅰ的新醚不同于本技术领域中在烯烃链和苯氧基乙酸部分之间插有氧链的化合物，在使用只会引起很轻的心脏兴奋作用的剂量时，它具有有效的生热性质。众所周知，生热效应的选择性对于治疗如肥胖病及有关疾病所用药物是一个重要的条件。

本发明提供一种式Ⅰ的苯氧基乙酸衍生物或它们的可专作药用的盐〔在下文中与其它一些化学式一起用罗马数字标出了。式中R¹是氢或氟;R²和R³可以各选自氢和1～3个碳原子的烷基;Z是羟甲基或式-COR⁴的基团，R⁴是羟基，1～6个碳原子的烷氧基或氨基。

下文将讨论的式Ⅰ的化合物含有一个或二个不对称碳原子，并能以光活性对映体或非光活性外消旋的形式存在。本发明包括对映体，外消旋体;当有两个不对称碳原子时还包括非对映异构体。这些物质对温血动物都有生热性质。在化学技术领域中都已熟知如何制备单个的对映体（例如拆分外消旋体或立体有择合成的方法）及如何测定生热性质（如用下文介绍的标准试验法）。

-OCH₂Z基团一般是在氧乙基氨基侧链的间位或对位，而且对位更为优先。

R¹最好是氢，

R²或R³各自为氢、甲基、乙基或丙基，通常最好是氢或甲基。

当R⁴是1～6个碳原子的烷氧基时，R⁴可以是甲氧基、乙氧基、丁氧基或叔丁氧基。

Z最好是式-COR⁴的基团。

R⁴最好是羟基、氨基、甲氧基或叔丁氧基。

式Ⅰ的有代表性的化合物列在随后的实例中，其中例1所描述的化合物特别重要，同时提供这种化合物与酸形成的，可用作药的盐这是本发明的另一特征。

本发明的最好的一类化合物包括这些Ⅰ式的化合物及其可用作药的盐;即式中R¹是氢，R²是氢或甲基，R³是氢，Z是式-COR⁵的基团，其中R⁵是羟基、1～4个碳原子的烷氧基（如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基）或是氨基，而-OCH₂Z和-OCH₂CR²R³NH-基是对位关系。

式Ⅰ的化合物是碱性化合物，可以分离开，以游离碱的形式使用或用其与酸形成的可用作药的盐。另外，R⁴（或R⁵）是羟基的式Ⅰ的化合物是两性化合物，这种化合物可以分离开，并以两性离子的形式使用或作为可用作药的与酸形成的盐使用，或者用其与碱形成的盐，碱提供的阳离子需是可作药用的。

可用作药的与酸形成盐的具体实例包括：与无机酸形成的盐，如氢卤酸盐（特别是盐酸盐或溴氢酸盐）硫酸盐和磷酸盐;与有机酸形成的盐，如琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐以及由酸性聚合树脂如磺化的聚苯乙烯游离酸生成的盐。

与提供可作药用阳离子的碱形成盐的具体实例包括：碱金属和碱土金属盐，如钠、钾、钙和镁盐以及铵盐和与适当的有机碱如三乙醇胺所成的盐。

式Ⅰ的新化合物可用有机化学中已熟知的制备结构类似的化合物的方法制备，例如英国1455116号专利说明书中所提出的那种方法。作为本发明的一种特征，本发明提供一些方法，并通过下述的步骤予以说明。其中R¹，R²，R³，R⁴和Z的意义如前所述。（a）式Ⅱ的酚衍生物与式为X·CH₂Z的烷基化试剂反应，其中X是适宜的离去基团，例如氯、溴、碘、甲基磺酰氧基或对甲苯基磺酰氧基。