[其他]药用剂量单位

说明书

本发明是关于肠胃外给药的配制，尤其是用于溶解血栓治疗的药用剂量单位。

人体组织纤维蛋白溶酶原活化剂（t    PA）是一种糖蛋白，它约有70000道尔顿（质量单位）及527个氨基酸。它是以人体组织的变化而分泌的及在血清中天然存在。t    PA的功能在于凝结溶解使得纤维蛋白溶酶原转化成纤维蛋白溶酶。t    PA是亲合性的及在纤维蛋白存在下表现是比较活波的。因而，t    PA用于治疗纤维蛋白酶联合混乱，如血管极度的血栓形成、急性心肌梗塞和肺栓塞。这可以见Rijken等人在生物化学，生物物理学报580∶140（1979），Vetterlein等人在生物化学杂志254∶575（1979），Rijken等人在生物化学杂志256∶7035（1981）和Matsuo等自然学291∶590（1981）的文章。

t    PA是某些细胞线包括Bowes黑色瘤细胞线过度产生的。见Wilson等人在癌症研究40∶933（1980）.Collen等人在EP-A-41，766上公开了Bowes黑色瘤衍生物t    PA的纯化方法;Wilson在EP-A-113，319公开了用独立的血清Bowes黑色瘤细胞线制备和纯化t    PA的方法。

t    PA也可以用再生DNA工艺来制备。Opdenakker等人在欧洲生物化学杂志121∶269（1982）公开用于t    PA的mRNA分离方法;Edlund等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA80∶349（1983）公开了用于部分t    PA的cDNA分离方法;Pennica等人在自然学301∶214（1983）公开了用于t    PA在大肠杆菌中的t    PA的cDNA凝结方法;Goeddel等人在EP-A-93，619及Levinson等人在EP-A-117，059公开了从在大肠杆菌中及在中国仑鼠卵巢细胞中的t    PA的cDNA凝结方法。

Brouty-Boye在生物/工程1984年9月第1058页报导了用人胚胎肺细胞制备t    PA的方法。

Robinson在W084-01786上揭示了一种改进的t    PA，这改进后的t    PA缺少存在于天然t    PA中的全部和部分的碳氢化合物部分。

t    PA不能很好地溶于水，当PH为7.0时它在水中的溶解度是0.1mg/ml，因而在纯化时，通常溶解t    PA要用特别的增溶剂，这些增溶剂包括：离液序列高的变性剂，如：脲素和硫氰酸;表面活性剂如：净化剂;碳氢化合物如：甘露糖醇及蛋白质如白蛋白和明胶虽然这些溶剂表现上看是改进t    PA在水中的溶解度，但是t    PA溶液倾向于不稳定，因而作为合适的肠胃外给药还未得到公认及不能大量使用。

Wilson在EP-A-113，319中提出了加入一个非离子性的净化剂避免表面吸收来改进溶解度。Wilson公开了一个药物组成例子，在0.3摩尔氯化钠和0.01%吐温80中含有0.075mg/ml的t PA。

Goeddel等人在EP-A-93，619公开了t    PA可以用标准工艺配制并报导了一个实例：一种药水内含有25，000国际单位的t    PA，25mg甘露醇与45mg氯化钠的5ml水溶液及用0.9%氯化钠混合。

Collen等人在EP-A-41，766阐明了t PA可以用标准工艺配制或不需要如氯化钠、甘油、甘露醇和白蛋白等的添加物。一个可解释的实例∶药物组成含有t PA，0.001%吐温80和0.01-1%的白蛋白或存在于磷酸盐缓冲的食盐溶液中的甘露醇。

Yoshizaki等人在EP-A-112，940公开了白蛋白可以用作为t    PA的稳定剂。

Murakami等人在EP-A-123，304公开了加入明胶可以使t    PA稳定。