[其他]新型苯甲酰胺，它的制备方法及在治疗领域中的应用

说明书

本发明涉及新型苯甲酰胺化合物及其药理合格的盐，与下列通式（Ⅰ）相当

式中，R₁表示低级烷基，如甲基，低级链烯基，如烯丙基，或氢原子，

R₂表示烷基，如甲基、乙基，低级链烯基，如烯丙基，苄基，环烷基烷基，如环丙基甲基，或环烯基烷基，如，环己烯甲基，或氢原子，

R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和R₈表示低级烷基，如甲基，或氢原子，

X表示卤素原子，如氯或溴。

这种结构的化合物在胃运动原效应方面可起显著作用，当这种化合物的结构特征影响抗多巴胺机能时，就可通过止吐来实现胃运动原效应。

在另一方面这些物质亦能在很大程度上起显著作用，即它们可不损伤中心的多巴胺受体和几乎不产生神经病学障碍。而某些已知甲氧基苯甲酰胺化合物却往往会造成上述损伤和障碍。

按照本发明的这些化合物可这样制备：由具有下列通式（Ⅱ）的酸，

式中，R₁和X具有与前述相同含义，与具有下列通式（Ⅲ）的腈反应，

产生具有下列通式（Ⅳ）的取代氰甲基苯甲酰胺衍生物，

它再与取代二胺反应，就得到预期的通式（Ⅰ）的化合物。

按上述合成法的另一形式，可由具有通式（Ⅱ）的酸来制备该酸的活性衍生物，例如，具有下列通式（Ⅴ）的混合酯，

或具有下列通式（Ⅵ）的酰氯，

式中，R₁和X具有与前述相同含义。它与通式（Ⅲ）的腈反应得到通式（Ⅳ）的氰甲基苯甲酰胺衍生物，最后得到预期的通式（Ⅰ）的化合物。

某些合成中间体也是新型化合物，尤其是通式（Ⅳ）的腈和通式（Ⅴ）的混合酯。

为了说明本发明，下面叙述一些实施例，但不构成对本发明的限制。

实施例Ⅰ：N-〔（1-乙基-2-咪唑啉-2-基）甲基〕-2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺

第1步N-（氰甲基）-2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺

在装有密封搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的三升球形烧瓶中，加入2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸100克（0.5摩尔）、经CaCl₂干燥过的氯仿655毫升和经氢氧化钾干燥过的三乙胺51克（0.5摩尔）。酸溶解后，形成的盐瞬间沉淀。所得悬浊液冷却到0-5℃，并滴加氯甲酸乙酯54克（0.5摩尔）。在滴加过程中沉淀溶解，滴加操作结束后所形成的溶液再在0℃下搅拌1小时。

然后在5-10℃温度下，滴加51克氨基乙腈盐酸化物（0.5摩尔+10%过量）在150毫升氯仿的溶液和经氢氧化钾干燥过的56克三乙胺（0.5摩尔+10%过量），形成沉淀。

当滴加操作结束后，在10℃下继续搅拌1小时。

除去大部分氯仿后，残余物溶于水中，并加入30%氢氧化钠溶液使其呈碱性。剩余沉淀沥干，用水洗涤直到洗涤水呈中性，再在40℃下于通风烘箱中干燥。

实得重量106克，产率88.5%

熔点    196℃

第2步：N〔（1-乙基-2-咪唑啉-2-基）甲基〕-2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺

在装有密封搅拌器、回流冷凝器和温度计的250毫升球形烧瓶中，加入N-（氰甲基）-2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺26克（0.109摩尔），N-乙基乙二胺19克（2×0.109摩尔）和二硫化碳5滴。得到的产物是难于搅拌的粘稠浆料，在油浴上加热浆料。加热到110℃时成为溶液，放出产生的氨气。继续加热到120°-130℃。12分钟后，气体停止放出。然后，撤去油浴，搅拌下冷却到40℃，再添加冰水200毫升。形成的沉淀沥干，用水洗涤，在40℃下于通风炉中干燥。

实得重量25克    产率74%

得到的产物中含有少量腈，在所需量的水和乙酸中再次溶解。滤去不溶物，并在滤液中加30%氢氧化钠直到酚酞变红色呈碱性，沉淀产物沥干，用水洗涤直到洗涤水呈中性在40℃下干燥。

实得重量20克    提纯产率80%

得到的白色结晶化合物可溶于稀乙酸溶液中，也易溶于氯仿中（熔点175-176℃Büchi）。

实施例Ⅱ：N-〔（1-烯丙基-2-咪唑啉-2-基）甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺