[其他]环烷基取代的4-氨基苯衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种制备环烷基取代的4-氨基苯衍生物的方法，涉及含有这类衍生物的药物组合物和涉及上述衍生物作为雌激素生物合成抑制剂，特别是作为芳香酶抑制剂的应用。基础研究和临床数据表明，在某些依赖于激素的癌（如乳腺癌，子宫内膜癌和卵巢癌）的生长中，参与其细胞病变的激素是雌激素。雌激素也是良性前列腺增生的病因。人们设想有效地抑制雌激素的生物合成（最好是化合物能抵消掉使甾族A环发生芳构化的芳香化酶的活性）可用来抑制血液循环中雌激素量，从而控制了依赖于雌激素的肿瘤。

根据报道多少具有选择性抑制芳香酶作用的已知的非甾族化合物的例子有氨基苯乙哌啶酮[Ann.Surg    187，475（1978）;Lancet，2，646（1978）]，4-环己基苯胺[Endocrinology，114，2128（1984）]，和4-吡啶基-3-乙基-2，6-哌啶二酮[J.Med.，Chem.，28，200（1985）]等。

本发明提供一类新的具有抑制芳香酶性能的非甾族化合物，它们是用通式（Ⅰ）表示的环烷基取代的4-氨基苯衍生物

式中R为C₁～C₄烷基;n为1～5的整数;

A和B代表以下几种情况：

（a）A为，B为-O-，-NH-或-CH₂-;或

（b）A为-CH₂-，B为-O-，-NH-，-CH₂-或;或

（c）A为-O-，B为或-CH-;或

（d）A为-NH-，B为或-CH₂-。

（Ⅰ）式化合物的药用盐也包括在本发明的范围之内。上述盐是该化合物与适于药用的酸所生成的盐，这些酸既包括无机酸（如盐酸和硫酸），也包括有机酸（如柠檬酸，酒石酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸，甲磺酸和乙磺酸）。（Ⅰ）式的各种可能的异构体也包括在本发明的范围内，这些异构体可以是单独分开的，也可以是其混合物。例如，每一种（Ⅰ）式化合物都可根据带有R取代基的手性碳原子的构型而有两种不同的旋光异构体，即对映体。（Ⅰ）式包括这两种对映体，它们可以是分开的，也可以是混合物，特别是外消族混合物。

本发明优选的对映体是用（Ⅰa）式所表示：

式中R，n，A和B的定义同前。

上面（Ⅰ）式中的C₁～C₄烷基最好是甲基或乙基，尤以甲基最为合适。

n最好为3和4，尤以4最为合适。

盐最好为氢氯化物。

本发明优先选用的具体的化合物的例子有以下一熙，既可以是单一的对映体，也可以是对映体的混合物，特别是外消旋混合物：

2-（4′-氨基苯）丙酸环己酯;

N-环己基-2-（4′-氨基苯）丙酰胺;

2-（4′-氨基苯）丙基环己基醚;

N-环己基-2-（4′-氨基苯）丙胺;

1-环己基-3-（4′-氨基苯）-2-丁酮;

1-环己基-3-（4′-氨基苯）丁烷;

环己烷羧酸的1-（4′-氨基苯）乙醇酯

1-（4′-氨基苯）乙基环己基甲基醚;

N-[1-（4′-氨基苯）乙基]环己烷羧酸酰胺;

N-[1-（4′-氨基苯]乙基]环己基甲胺;

2-（4′-氨基苯）丙基环己基酮

以及以上化合物的药用盐，尤其是氢氯化物。

（Ⅰ）式化合物的制备方法包括：

（1）使（Ⅱ）式的化合物或其活性衍生物与（Ⅲ）式化合物反应

式中R的定义同前，

式中n的定义同前，X为OH或NH₂，

反应后得到（Ⅰ）式的化合物，其中R和n的定义同前，A为，B分别为-O-或-NH-;或

（2）还原式（Ⅳ）的化合物

式中R和n的定义同前，A和B代表两种情况，即要么（ⅰ）A为

，B为-O-，-NH-或-CH₂-，要么（ⅱ）A为-O-，-NH-或-CH₂-，B为，反应后得到相应的（Ⅰ）式的化合物，其中A和B代表两种情况，要么（ⅰ）A为，B为-O-，-NH-或-CH₂-，要么（ⅱ）A为-O-，-NH-或-CH₂-，B为;或