[发明专利]抗精神病的γ-咔啉的制备方法

说明书

γ-咔啉具有中枢神经系统的活性是已知的。那些代表性的化合物已由Plattner等人在美国专利文献4，001，263及4，224，329中揭示了，如2-取代的-5-芳基-四-和六氢-吡啶并〔4，3-b〕吲哚类，每一篇参考文献都揭示了较佳的是在2-位上有苯基（羟基或氧代）烷基取代。

根据本发明，提供了一组四氢-2杂环基烷基-吡啶并〔4，3-b〕吲哚化合物，它们具有抗精神病和抗焦虑的特性，可用于治疗心理障碍如偏执狂、精神分裂症和焦虑状态。

本发明的化合物有下列结构式：

其中R¹是氢或卤素。

R³是氢，

n是一个2，3，4，5或6的整数;

本发明化合物还包括一个上述化合物的药物上可接受的盐。

上述各种包含的化合物中最好的是下列分子式及其它们在药物上可接受的盐。

其中R¹是氢或卤素;

R²是：

这里的R³是氢，

n是一个2，3或4的整数，

在本发明上述的化合物中，术语“卤素”意指包含氯，溴和氟，并且药物上可接受的盐是指那些从有机酸和无机酸中衍生的，这些酸例如：醋酸，孔酸，柠檬酸，酒石酸，琥珀酸，马来酸，丙二酸，葡萄糖，盐酸，溴氢酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲基磺酸和已知熟悉的可接受的酸。

本发明的化合物用多种常规的方法是容易制备的，通常包括在一个适当取代的γ-咔啉2-位上的烷基化。如式1表示的，一个适当取代的γ-咔啉Ⅱ可以与卤代烷基吡啶，卤代烷基吡嗪;卤代烷基喹啉或卤代烷基喹喔啉Ⅲ（路线Ⅰa）或一个乙烯基吡啶，乙烯基吡嗪，乙烯基喹啉或乙烯基喔啉Ⅳ（路线Ⅰb）其中之一进行反应，式中的R¹和R²与前面所述的定义相同。

式ⅰ

这个亲核取代反应（Ⅰa）是在对质子有惰性的溶剂中于弱碱条件下进行的，这些溶剂如：二甲基甲酰胺（DMF），二甲亚砜（DMSO），丙酮或醇的乙腈，这些碱如：钠，钾或铯的碳酸盐或者以两种不同的碳酸盐结合使用。在希望本发明化合物n为2情况下，可使用乙烯基米加尔加成反应（Michael）。反应可以在醇溶剂中于催化量的冰醋酸存在下方便地进行，较好的醇是甲醇或乙醇，反应最好在溶剂回流温度进行24-48小时。

在上述式1中，原料γ-咔啉Ⅱ是从取代的苯肼和N-乙酯基-4-哌啶酮来制备的，见式2所示：

本发明化合物的抗精神病特性是用标准的药理上可接受的方法来鉴定的，该方法包括两个规定条件下的回避试验，将体重400-450毫克的雄性CD鼠（Charles    River）暴露于15秒钟的警告音调中（条件刺激）继续再加15秒钟并伴随电击。鼠可以用减少杠杆反应，或在一个不同的试验中用跳到暴露的架子上的方法（架跳反应）来避免电击。在两个试验情况下，在最初警告音调期间的反应叫做回避反应，而电击发出期间的反应叫做逃避反应。回避反应是可以测定的，并表示为一个适当试验数字的总试验百分率以及在回避反应中的50%阻断（AB50）可以从剂量-效果回归线得到。架跳反应试验的操作由Herman等发表在“精神药理”3，165-171（1979）。

关于锥体束外付作用的测量，本发明的化合物是作为阿朴吗啡诱导的刻板行为对抗剂来试验的，其中CF-1老鼠（Charles    River）于腹膜内接受试验化合物（6个老鼠每个剂量相等），30分钟后皮下给予10毫克/公斤的阿朴吗啡，在注射5分钟后，由于阿朴吗啡而产生了头-尾-摆动-舔的综合症状，这是作为阿朴吗啡在每个动物中存在与否的鉴定，在三十分钟的试验期间，每隔5分钟重复并读数。至于对吗啡诱导刻板行为的抑制，其ED50值（半数有效量）（95%的可靠范围）是用简单的线性回归分析来计算的。本发明的化合物在这个试验中是不活泼的，它比用一些标准的抗精神病药如氟哌啶醇和氯丙嗪进行长期治疗时所显示的付作用要低。