[其他]喹诺酮羧衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及某些新的有效的、化学式（Ⅰ）的喹诺酮羧酸衍生物，还涉及它们的制备方法和含有这些衍生物的组成。

在化学式（Ⅰ）中、R为氢原子或低级烷基，Alk为低级亚烷基，而X为氢原子或卤原子。

“低级烷基”这一术语，正如这里所使用的是指具有1～5个碳原子的烷基团，如甲基、乙基、异丙基和t-丁基

“低级亚烷基”这一述语，正如这里所使用的是指具有1～5个碳原子的亚烷基，它们可以被上述低级烷基取代，这些亚烷基有乙烯、丙烯、2-甲基丙烯和1.5-亚戊基。

“卤原子”这一述语，正如这里所使用的是指氟、氯、溴和碘、特别是指氟和氯。

自从已被用于治疗因格兰氏阴性菌引起的尿道感染的萘啶酮酸在1963年被发明以来，人们已经从事了大量的研究以促进喹诺酮羧酸这类物质的进一步开发。

于是，最近发现某些化合物[例如脑呋劳克素（norfloxacin）]具有显著的抗菌活性，不但能抗格兰氏阴性菌，而且也能抗格兰氏阳性菌。然而，它们的抗格兰氏阳性菌的活性大大低于其抗格兰氏阴性菌的活性。

就在最近，一些具有比较强的抗格兰氏阴性菌活性的药物（例如Cl-934）已经得到了开发，但是它们所具有的抗格兰氏阴性菌的活性则低于上述化合物[例如脑呋劳克素（norfloxacin）、西普劳呋克素（ciprofloxacin）]。

作为调查研究的结果，本发明者们意外地发现由化学式（Ⅰ）所代表的喹诺酮羧酸衍生物与任何上述的同类物质相比较具有高得多的抗格兰氏阴性菌的活性，因而它们无论是在玻璃试管内还是在体内所表现出来的抗格兰氏阴性和阳性菌的抗菌活性优于商业制备的和调查的这些药物。

再者，本发明的化合物所具有的优异的抗菌活性不仅是针对需氧菌而且也是针对厌氧菌和枝原体属的。

当口服到动物体内时，本发明的化合物很容易被吸收并被散布到肌肉中。

于是，本发明的化合物在小剂量时就具有抗格兰氏阳性和阴性菌的活性，因此就构成了能治疗受感染的人、动物或植物疾病的贵重的药剂。

以下，对本发明化合物的制备过程进行了描述。

其中R¹为氢原子或保护基团，Y为卤原子，而Alk、R和X具有以上已描述的意义。

这就是说，通过使化学式（Ⅱ）所代表的化合物与化学式（Ⅲ）所代表的胺进行反应来合成由化学式（Ⅰ′）所代表的化合物。然而，在化合物的情况下，其中R¹是化学式（Ⅲ）中的保护基团，例如R¹是烷氧基羰基如甲氧基、乙氧基、t-丁氧基、苄氧基羰基和酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基苄基及其同类物质，那么就根据通常的方法把保护基团从化学式（Ⅰ′）所代表的反应物中除去从而获得本发明的其中R¹为氢原子的化合物。化学式（Ⅱ）所代表的化合物与化学式（Ⅳ）所代表的胺的反应最好是在例如水、酒精、乙腈、二甲基甲酰胺（DMSo）、二甲基亚砜、六甲基磷酸三胺、吡啶、甲基吡啶及其同类物质这样的溶剂中通过加热该混合物来进行，也可在无溶剂存在的情况下进行该反应。反应温度适当地是选择在室温至200℃，最好是室温至160℃。更具体地讲，最好是使化学式（Ⅱ）所代表的化合物与1～5倍摩尔的由化学式（Ⅳ）所代表的化合物在室温至160℃下且2～10倍体积的上述溶液中进行反应达数小时。这时也需要使用例如三乙胺二氮杂双环-碱和碳酸钾这样的脱酸剂。另外，其中R为低级烷基的化合物（Ⅰ′）可以按照通常的方法被水解从而获得羧酸。采用氢氧化钾这样的碱或硫酸这样的酸在室温至溶剂水的沸点（或水与酒精的混合液、水与醋酸的混合液等的沸点）下可以使这种水解得以容易地进行。

再者，假如需要，可通过用酸或碱来进行处理使化学式（Ⅰ）的化合物转化成药学上可接受的铵盐或羧酸。这酸可以是有机酸或无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲磺酸、草酸和乳酸。羧酸的金属盐可以是例如钠、钾、镁、钙、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、铂和银盐。

化学式（Ⅰ）的化合物以及它们的水合物和盐可以按药物制剂的传统形式被使用，这些形式可以是例如片剂、囊剂、粉剂、膏剂、栓剂、注射剂或眼睛滴剂，适合于口服、肠外、肠内或局部施用。

以下的实施例将进一步说明本发明而不是对它的限制。

实施例1

1-环丙基-6，8-二氟-1，3-二氯-7-[3-（2-羟基乙基氨基甲基）-1-吡咯烷基]-4-氧代-3-喹诺酮羧酸