[其他]抗肿瘤方法及其化合物

说明书

尽管研制了许多化学药剂和药物治疗的各种熟练的服药方法，癌症仍在继续使得越来越多的人遭受痛苦和死亡。虽然在合并用药治疗中取得了许多进展，但对治疗肿瘤和白血病的更新更好方法的需求并未减弱，这特别是对不宜手术的或转移性的实体瘤，例如各种类型的肺癌更是明显的。

为了更为有效，新的化学治疗剂应该有应该有广谱的活性，高的治疗指数，并应是化学稳定的，及可与其它药物配伍。此外，具有口服活性的新的制剂将是特别有用的，以便在开始治疗以及其后的保持疗法得以容易进行，并且对病人没有任何不便或痛苦。

本发明提供了一系列对治疗肿瘤有效的磺酰脲类，这些化合物有口服活性并且相对无毒，还具有很好的治疗指数。

磺酰脲类在先有技术中是熟知的，特别是对它们的口服降血糖药效。例如，参见Chemical    Abstracts    71∶11457W（1969），Holland    et    al，J.Med.Pharm.Chem，3（1），99（1961）Gandhi，et    al，Arzneim-Forsch，21，968（1971），Rajagopalan，et    al，J.org.chem.，30，3369（1965），和Petersen，Chem.Ber，83，551（1950）。此外，尚注意到它的某些抗真菌活性，并且该化合物亦被制备成为碳化二亚胺的衍生物。有关这种结构类型化合物的一般综述可以参看Kurzer，Chem.Rev;50，1（1952）。双环磺酰脲类作为降血糖药剂在先有技术中也是已知的;例如，参见Chemical    Abstracts    67：54036t（abstracting    German    OLS    1，249，866），美国专利3，097，242，Chemical    Abstracts    60：9220h（abstracting    German    OLS    1，159，937），Lerner，et    al.，Metab.Clin.Exptl.，14（5），578（1965）。然而，这些文献并未公开这些化合物的任何抗肿瘤活性。

因此，根据本发明，式（Ⅰ）的磺酰脲衍生物是有效的抗肿瘤剂：

式中A为-O-，，-CH₂-，-CH₂CH₂-，或-CH₂O-;

D是-CH₂-，或-O-;

R₁是氢或卤素;和

R₂是卤素或三氟甲基。

本发明还提供了一种治疗温血动物易感肿瘤（Susceptibleneoplasms）的方法，该方法包括给上述动物服用式（Ⅰ）的化合物。

此外，本发明提供了药物配方，它包括作为有效成分的式（Ⅰ）的化合物并与可供药用的截体、稀释剂，或赋形剂相结合。该配方对治疗哺乳动物的易感肿瘤特别有效。

术语“卤素”是指氟，氯，溴，和碘。术语“C₁～C₃烷基”是指甲基、乙基、丙基和异丙基。

本发明的较好的化合物是式（Ⅰ）的这样一些化合物，其中

a）R₁是氢，

b）R₂是卤素，特别是溴、氯、或氟、或三氟甲基，和

c）A是-CH₂-。

本发明的最佳化合物是N-（〔（4-氟苯基）氨基〕羰基）-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺。

式（Ⅰ）的化合物通常是指N-（〔（取代的苯基）氨基〕羰基）芳基磺酰胺，例如，上段所述化合物。当然，化合物也可是指1-（取代的苯基）-3-（芳基磺酰）脲。

式（Ⅰ）的化合物可以用文献中的已知的任一方法制备。这些方法概括在Kurzer，Chem.Rev.，50，1（1952），特别是第4-19页中。描述可用于制备式（Ⅰ）化合物的方法已在前述所列参考文献中介绍过。所有这些文献亦列入本申请作为参考文献。

制备式（Ⅰ）化合物的一个较好方法是用式（Ⅱ）的异氰酸磺酰酯，与式（Ⅲ）的苯胺衍生物反应，

其中A，D，R₁，和R₂的含意同前。