[其他]抗肿瘤铂配合物及其制备和应用

说明书

本发明是关于一系列新的二价铂与环脲衍生物的四配位配合物，这种配合物具有有价值的抗肿瘤活性，并伴有较已知抗肿瘤铂化合物和配合物更好的可溶性。本发明还提供了制备这些配合物的方法和使用他们的方法及由他们制成的组合物。

癌症是当今医学上的主要问题，经常难以治愈，其主要原因是癌细胞与正常细胞之间的区别通常是非常小的，结果是那些对癌细胞有毒的化合物对正常细胞也有毒。癌症的化学疗法一般就是依靠癌细胞与正常细胞对抗肿瘤试剂的感受性之间的极其有限的区别。

人们已经知道许多铂化合物具有抗肿瘤活性，例如，二氨二氯络铂〔Rosenberg等，Nature，222，385（1965）和Merck    Index莫克索引）第十版（1983）专题文章2289〕已成功地用于肿瘤的治疗。丙二酸-（1，2-二氨基环己烷）合铂（Ⅱ），〔例如，美国专利4169846和Kidani等Gann.71    637-643（1980）〕也已被提出用于此用途。上述两种铂配合物具有某些与本发明化合物相似的结构。另一种铂配合物尽管在结构上较少类似于本发明的化合物，但近来已成为治疗肿瘤的有价值的铂配合物，它就是碳铂（Carboplatin）〔Drugs    of    the    Future，Vol.8，No.6，P489-491（1983）〕。但是，大多数已知的铂配合物（包括上面提到的那些）都具有高的肾脏毒性和差的水溶解性，这就使得很难将它们配制成适当的药剂形式。

目前，我们发现了一系列新的铂配合物，它们具有好的抗肿瘤活性，而又较少有副作用，例如：肾脏毒性和骨髓遏抑，并且它们具有好的水溶解性。

本发明的化合物是二价铂与环脲衍生物的四配位配合物，该配合物用式（Ⅰ）表示：

其中

A代表一个具有2～5个碳原子的亚烷基;

O…C…N代表O＝C-N或O-C＝N;

L¹和L²是相同的或不同的，各自代表一个中性配位体或一个一价或二价的阴离子，或者L¹和L²连接起来形成一个一价的阴离子，一个二价的阴离子或式（Ⅱ）的基团：

其中A和O…C…N定义如上;

X^p-代表一个p价的阴离子;

n是0，1，2或3。

本发明的化合物可通过式（Ⅲ）的铂配合物

其中：

X^p-定义如上;

n¹是0、1或2;

Y和Y¹是相同的或不同的，各自代表水，硝酸根离子、氢氧根离子或高氯酸根离子，或者Y和Y¹连接起来代表硫酸根或碳酸根离子，或式（Ⅳ）的基团：

与式（Ⅴ）的化合物反应来制备

（其中A定义如上）。

本发明进一步提供了含抗肿瘤试剂和药物上可接受的载体或稀释剂的组合物，其中的抗肿瘤试剂选自由式（Ⅰ）化合物组成的组。

本发明进一步提供了一种用于治疗患有肿瘤的动物，尤其是哺乳动物（包括人）的方法，其中包括给上述动物服用有效量的抗肿瘤试剂，其抗肿瘤试剂选自由式〔Ⅰ〕化合物组成的组。

本发明的化合物至少具有一个式（Ⅱ）的环脲衍生物的配位体，根据赋予L¹和L²的定义，还可具有两个这样的配位体。可以确信在这个配位体或这些配位体中，是通过-NH-基中的氮原子与其中一个铂原子相连，通过O…C…N基中的氮或氧原子与另一个铂原子相连的。

O…C…N基团可以代表结构式为O＝C-N^-或O^--C＝N的基团，或者表示这两个结构的共振杂化分子，其中的负电荷分布在整个基团上。