[其他]用作强心剂的芳酰基噻唑酮的制备方法

说明书

本发明涉及增强心肌收缩力的某些芳酰基噻唑酮和这些化合物在心力衰竭的治疗中作为强心剂。

心力衰竭是由于室心肌不能维持充足的血液以流动到外周身体组织而产生的生理状况，它包括充血性心力衰竭、向后和向前性心力衰竭、右心室和左心室衰竭、高输出量和低输出量心力衰竭。心力衰竭可以由心肌缺血、心肌梗塞形成、过量醇的使用、肺栓塞感染、贫血、心律失常和全身性高血压引起。症状包括心动过速、劳累引起的疲劳、呼吸困难、端从呼吸和肺水肿。

治疗包括潜在病因的排除或矫正，或心力衰竭状态的控制。治疗或控制能通过增大心输出量或减少心脏工作负荷的方法来进行。增大心输出量包括传统的洋地黄治疗，而工作负荷则可通过身体活动的减少和身体的休息以及稳定情绪的方法来减少。洋地黄可刺激心脏的收缩力，增大了心输出量并改善了心室排空。由此可见，洋地黄治疗可使静脉压力正常化并降低外周血管收缩、循环充血和器官过低的灌注状态。

遗憾的是，洋地黄的最高剂量随病人的年龄，身材和状况而变化并且治疗与中毒的比率相当狭窄。对于大部分病人，致命剂量仅仅约为最小有效剂量的五倍至十倍，而一些中毒作用在仅为有效剂量的1.5至2倍时就已明显。为此，必须仔细地配制剂量以适合每个人以及频繁的临床检查，并需要心电描记器检测洋地黄中毒的早期征兆。然而，据报道洋地黄中毒在住院治疗病人中仍高达五分之一。由此可见，非常需要毒性更小的强心剂。

申请人已经发现，某些芳酰基噻唑酮具有明显的强心活性，并且与洋地黄相比毒性作用更小。

本发明涉及有药物活性的式1芳酰基噻唑酮

式中：

R₁为氢或（C₁-C₄）烷基;

R₂为未取代的苄基或为被下列一组中的一个或二个基团取代的苯基或苄基，这组基团为由（C₁-C₄）烷基、（C₁-C₄）烷氧基、羧基、烷（C₁-C₄）酯基、咪唑基、（C₁-C₄）烷硫基、（C₁-C₄）烷基磺酰基、（C₁-C₄）烷基亚硫酰基、三氟甲基、氰基、氨基、一和二（C₁-C₄）烷氨基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪基、N-（C₁-C₄）烷基-哌嗪基和囟素组成的基团，或为亚甲二氧基。

这些化合物可增强了心肌收缩力并在心力衰竭的治疗中用作强心剂。

式1化合物以式2结构所述的两种互变异构体的形式存在

式中R₁和R₂的定义如上。通篇公开文件中，式1的芳酰基噻唑酮亦包括式2的两种互变异构体。

式1化合物的环上氮原子能被（C₁-C₄）烷基、链烷酰基如乙酰基、或苯甲酰基取代。这些氮取代的化合物与未取代的化合物等效，这主要是由于在对病人给药时该取代基能裂解，但也是由于许多氮取代的化合物自已本身就具有显著的增强心肌收缩力的能力并用作强心剂。

本文所使用的术语（C₁-C₄）烷基和烷氧基、烷（C₁-C₄）酯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基，一和二烷氨基和N-取代的哌嗪基的烷基部分是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。（C₁-C₄）烷基的实例为甲基、乙基、异丙基、丁基和仲丁基。囟素一词是指氟、氯、溴或碘。

本发明优先的化合物是式1中R₁为氢、甲基、或乙基的那些化合物，式1化合物中R₂为取代的苯基的那些化合物也是优选的。更优选的是式1中R₂为被一个氨基或一或二（C₁-C₄）烷基氨基取代的苯基的那些化合物。本发明最优选的是式1中R₂为二甲氨基苯基的那些化合物以及其中R₁为甲基的那些化合物。

式1化合物的例子可叙述如下：

5-（4-氰基苯甲酰基）-4-甲基-2（3H）-噻唑酮;