[其他]制备用作强心剂的杂环唑酮类的方法

说明书

本发明涉及某些杂环噁唑酮和它们在心力衰竭的治疗中作为强心剂的用途。

心力衰竭是由于心室肌肉不能维持充足的血流到外周肌体组织而产生的生理状况，它包括充血性心力衰竭、后向性和前向性心力衰竭，右心室和左心室衰竭，和低输出量心力衰竭。心力衰竭可由心肌缺血、心肌梗塞造成、使用过量的醇、肺栓塞、感染、贫血、心律失常和全身性高血压引起。症状包括心动过速、劳累引起的疲劳、呼吸困难、端坐呼吸和肺水肿。

治疗包括排除或矫正潜在的病因或控制心力衰竭状态，可通过增大心输出量或减少心脏负荷量而达到治疗或控制。增加心输出量包括传统的洋地黄或洋地黄甙及近年的血管舒张药物治疗，而心负荷量可通过减少身体活动和身心休息减少。洋地黄可刺激心脏的收缩力，增加心输出量并改善心室排空。由此可见，洋地黄治疗使静脉压正常化并降低外周血管收缩、循环充血和器官低灌注状态。

遗憾的是，洋地黄的最佳剂量随病人的年龄、身材和状况而异，并且治疗与中毒量的比值相当狭窄。对于大部分病人，致死剂量仅仅约为最小有效剂量的5至10倍，而明显的中毒作用仅为有效剂量的1.5至2倍。为此，必须仔细调整剂量以适应个体，频繁进行临床检查和心电图记录以便检测洋地黄中毒的早期征兆。尽管这样，据报道洋地黄中毒在住院治疗的病人中仍高达五分之一。

血管舒张药物治疗通过减小心脏泵出的全身血压，增加心输出量并改善心室排空。可是，在严重的心力衰竭中，由于心肌收缩微弱，单独使用血管舒张药不足以改进心脏功能，而需要和洋地黄一起使用。另外据报道在心力衰竭病人中迅速发生对血管舒张药物治疗作用的耐受性。因而很明显，需要毒性较低而且更为有效的强心剂。申请人已经发现某些杂环噁唑酮类具有强有力的强心活性，并且与洋地黄比较具有较低的毒性。

本发明是指通式1的杂环噁唑酮类

式中，

Y为氧或硫;

R₁为氢或当R₂为R时，R₁为（C₁-C₅）烷基;

R₂为氢或当R₁为R时，R₂为（C₁-C₅）烷基;

R为被羟基、卤素、（C₁-C₅）烷基、（C₁-C₅）烷氧基、（C₁-C₅）烷硫基、（C₁-C₅）烷基亚硫酰基、（C₁-C₅）烷基磺酰基、氰基、羧基、（C₁-C₅）烷氧羰基、脲基、（C₁-C₅）烷酰胺基或咪唑基任意取代的2-、3-或4-吡啶基;或R为2-3-呋喃基、2-或3-噻吩基、或2-或3-吡喃基。

式1的化合物以数种互变异构体的形式存在，通篇公开文件中，式1的杂环噁唑酮包括这些互变异构体。

式1化合物环上的氮原子能被（C₁-C₅）烷基、烷酰基如乙酰基或苯甲酰基取代。这些氮取代的化合物与未取代的化合物等同，主要是由于取代基在对病人给药时裂解，但也是由于许多氮取代的化合物也独立地具有显著的增强心肌收缩力的能力并且是有用的强心剂。

本文所使用的术语（C₁-C₅）烷基和烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷酯基和烷酰胺基的烷基部分都是指具有1至5个碳原子的直链或支链烷基。（C₁-C₅）烷基的实例有甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基和戊基。卤素一词是指氟、氯、溴或碘、咪唑基是指1-、2-、3-、4-或5-咪唑基。