[其他]制备用作强心剂的噻唑酮的方法

说明书

本发明涉及增强心肌收缩力的某些噻唑酮的用途，这些化合物在心力衰竭的治疗中作为强心剂。

心力衰竭是由于心室肌肉不能维持充足的血流到外周机体组织而产生的生理状况，它包括充血性心力衰竭、后向性和前向性心力衰竭、右心室和左心室衰竭、和低输出量心力衰竭。心力衰竭可由心肌缺血、心肌梗塞形成、使用过量的醇、肺栓塞、感染、贫血、心律失常和全身性高血压所引起。症状包括心动过速、劳累引起的疲劳、呼吸困难、端坐呼吸和肺水肿。

治疗包括消除或矫正潜在的病因，或控制心力衰竭状态。治疗或控制可通过增大心输出量或减少心脏工作负荷来达到。增大心输出量包括传统的洋地黄或洋地黄甙及最近的血管舒张药物治疗，而工作负荷可通过减少体力活动和身心休息减少。洋地黄刺激心脏的收缩力，从而增加心输出量并改善心室排空。因此，洋地黄治疗可使静脉压正常化并降低外周血管的收缩、循环充血和器官低灌注。

遗憾的是，洋地黄的最佳剂量随病人的年龄、身材和状况而异，而且治疗剂量与毒性剂量之比相当狭窄。对于大部分病人，致死剂量仅仅约为最小有效剂量的5～10倍，而明显的中毒作用仅为有效剂量的1.5至2倍。为此，必须仔细地斟酌剂量以适合不同个体，经常进行临床检查和心电图记录以便检测洋地黄中毒的早期征兆。尽管这样，据报道洋地黄中毒在住院治疗的病人中仍高达五分之一。

血管舒张药物治疗通过减小心脏泵出的全身血压，增加心输出量并改善心室排室。可是，对于严重的心力衰竭，由于心肌收缩的微弱，单独使 用血管舒张药不足以改善心脏功能，需要和洋地黄一起使用。另外，已有报道，在心脏病人中，血管舒张药的治疗作用很快能产生耐药性，因而很明显，需要毒性较低且更为有效的强心剂。申请人已经发现某些苯基噻唑酮具有明显的强心活性，并且与洋地黄比较具有较低的毒性。

本发明是指通式1的噻唑酮类

式中：

Y为氧或硫;

R₁为氢或当R₂为R时，R₁为（C₁-C₅）烷基;

R₂为氢或当R₁为R时，R₂为（C₁-C₅）烷基;

R为被下列一组中的一个或二个基团任意取代的苯基，这组基团为由（C₁-C₅）烷基、（C₁-C₅）烷氧基、（C₁-C₅）烷硫基、（C₁-C₅）烷基亚硫酰基、（C₁-C₅）烷基磺酰基、羟基、囟素、氰基、羧基、（C₁-C₅）烷氧羰基、（C₁-C₅）烷酰胺基、咪唑基或三氟甲基组成的基团，或为亚甲二氧基;式R为被羟基、囟素、（C₁-C₅）烷基、（C₁-C₅）烷氧基、（C₁-C₅）烷硫基、（C₁-C₅）烷基亚硫酰基、（C₁-C₅）烷基磺酰基、氰基、羧基、（C₁-C₅）烷氧基羰基、（C₁-C₅）烷酰胺基或咪唑基任意取代的2-、3-或4-吡啶基、或R为2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、或2-或3-吡喃基。

这些化合物能增强心肌的收缩力并用作治疗心力衰竭的强心剂。

通式1的化合物以数种互变异构体的形式存在，通篇公开文件中，通 式1的噻唑酮类包括这些互变异构体。

通式1化合物的环上氮原子能被（C₁-C₅）烷基、烷酰基如乙酰基或苯甲酰基取代。这些氮取代的化合物等同于原来未取代的化合物，主要是由于取代基在给病人服药后，能在体内裂解，也由于许多氮取代的化合物独立地具有显著增强心肌收缩力的能力并且是有效的强心剂。