[发明专利]制备N-[[[[1-(6-氟-2-萘基)甲基]-4-哌啶基]氨基]羰基]吡啶甲酰胺类的方法

说明书

本发明是关于制备杂环化合物，特别是哌啶衍生物的方法。

在我们的英国专利公告第2073176B号中，叙述了一类哌啶化合物并提出了权利要求，它们在标准药理试验程序中显示了治疗精神病的活性并可用作抗抑郁药物。一般这类化合物是5-羟基色胺在体内和活体外再吸收的专一抑制剂，因而它们也适用于这样的药理专一性有益的任何其它治疗中。英国专利公告2073176B号中的哌啶衍生物有式（Ⅱ）和酸加成物及其季铵盐等。

其中虚线可以代表一个键，Ar代表下式的一个环系

其中Q是O，S，-CR⁷＝CR⁸-，-N＝CR⁸-和-N＝N-;当有R⁴，R⁵和R⁶及R⁷和R⁸时，各代表氢或取代基，选自卤素、低级烷基，低级链烯基、低级烷氧基、NO₂，NH₂，卤代低级烷基，羟基低级烷基，氨基低级烷基，取代的氨基，低级烷氧基羰基，氰基，CONH₂和羟基;此外当R⁴和R⁵相邻或R⁶和R⁸相邻时，R⁴和R⁵或R⁶和R⁸与其相连接的碳原子一起，也代表一个稠合五员或六员碳环或杂环，在环上可任意带有上述一个或多个取代基;R是一个任意取代的芳基或杂芳基或含有5～7个碳原子的环烷基;R¹、R²、R³和R⁹各是氢或低级烷基;n是0或1;x是＝O或＝S;y是-O-或直接键及z是-CO-或-CH₂-，附带条件是（ⅰ）当Ar是未取代的苯基和R⁹是氢则y是-O-及（ⅱ）当z是CH₂和Ar代表苯基或吡啶基，（两者均可以被取代），则R¹是氢。

与烷基或烷氧基联用的术语‘低级’，指此基团含有1～6个碳原子。‘取代氨基’包括如烷基或二烷基氨基，酰氨基例如低级烷基羰基氨基，脲基或磺酰氨基例如低级烷基亚磺酰氨基，或二低级烷基磺酰氨基。

在我们的英国专利公告第2108489B号中要求了含有式（Ⅱ）化合物的药物制剂的权利。

从式（Ⅱ）化合物抑制对氯苯异丙胺（PCA）诱发的活动过度症的能力和/或抑制5-羟基色胺（5-HT）在脑组织切片再吸收的能力，试验它们治疗精神病的活性。

我们惊奇地发现一小部分化合物，（它们在上述说明书中均未被专门提到），它们是对氯苯异丙胺诱发的综合症的强抑制剂，

因此本发明提供了制备式（Ⅰ）化合物或其盐类的方法

其中R¹是3-或4-吡啶基或6-喹啉基，R是氢或氟，并键合在萘环的任何空位上例如5-或7-位。在式（Ⅰ）中，R最好是氢，这时化合物是N-〔〔〔1-〔（6-氟-2-萘基）-甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺（A），或是N-〔〔〔1-〔（6-氟-2-萘基）甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-4-吡啶甲酰胺（B），或是N-〔〔〔1-〔（6-氟-2-萘基）甲基〕4-哌啶基〕-氨基〕羰基〕-6-喹啉甲酰胺（C）。本发明中的代表性化合物通过下述标准程序，在老鼠身上测定它们抑制对氯苯异丙胺诱发的综合症的能力。

对氯苯异丙胺诱发刻板症的抑制

把赋形剂或药物（5个剂量水平）以口服形式给予6组每组有6～8个Sprague-Dawley雄性老鼠（300～400克），90分钟后，注入对氯苯异丙胺（10毫克/公斤腹膜内）。然后将老鼠放入单独的观察约束笼内，在注入对氯苯异丙胺30分钟后，根据下列记分办法，评价对氯苯异丙胺诱发的5-羟基色胺综合症的强度：

后肢外展

脑袋摇晃    0，1，2或3，根据严重程度分

前爪处置

震颤    0（无）或1（有）

所以，每个老鼠最高记分是10。

在每一个剂量水平上，对氯苯异丙胺诱发刻板症的抑制率按下式计算：

(C-T)/(C) 100%

其中C＝在注入对氯苯异丙胺30分钟时，对照组的总记分。

T＝在注入对氯苯异丙胺30分钟时，治疗组的总记分。