[其他]枸椽酸三苯氧胺合成方法的改进

说明书

本发明是属于一种抗乳腺癌药-枸橼酸三苯氧胺（化学名称：（Z）-2-〔4-（1，2-二苯基-1-丁烯基）-苯氧基〕-N，N-二甲基乙胺枸橼酸盐1∶1）合成方法的改进。

一九八四年，沈阳药学院计志忠〔1〕等人报道了他们设计的合成散疡安柠檬酸盐的方法，此方法是他们在分析国外专利〔2〕〔3〕〔4〕报道的三条合成路线基础上自己设计的。是以苯甲醛和苯酚为起始原料，通过安息香缩合、还原、乙基化、溴化、醚化、胺化、格式反应、脱水、分离和成盐等九步反应其反应式如下：

Tamoxifen    citrate

（散疡安柠檬酸盐）

这一合成路线存在的主要缺点有：反应中两个主要中间体（1，2-二苯丁酮和2-（4-溴苯氧基）-N，N-二甲基乙胺的制备方法落后，对化合物三苯氧胺（Z，E异种体混合物）的分离效果差，因此导致合成路线总收率仅有2.7%（以苯甲醛计）。

本发明的目的在于提出一个步骤较短、操作方便、成本较低、适于批量医药工业生产的合成方法。

本发明采用对溴苯酚和苯乙酸为起始原料，经过醚缩合、（氯化、缩合）烷基化、格氏反应、脱水、分离和成盐等五步单元反应，就制得合格枸橼酸三苯氧胺。其反应式如下：

在由对溴苯酚进行醚缩合反应时，我们直接用市售商品对溴苯酚和β-二甲胺基氯乙烷盐酸盐为起始原料，经一步反应就可以生成2-（4-溴苯氧基）-N，N-二甲基乙胺。在反应中，我们成功地使用了例如四丁溴化铵、四乙基碘化铵和苄基三乙基氯化铵等季铵盐做为相转移催化剂、用二氧六环、二氯乙烷、二氯甲烷、丙酮作溶剂。以氢氧化钠（50%水溶液）作缩合剂反应温度可保持在50-80℃之间，适合反应温度为60-70℃，反应产率为60%左右。

在由苯乙酸为原料制备1，2-二苯丁酮时，我们采用了氯化、缩合、乙基化三步反应连续操作，一次完成的方法，并以氯化亚砜作为氯化剂，使三步反应的总产率稳定在78%左右，和分步操作相比，不仅产率高5-10%，而且反应操作时间节约40%左右。

在由化合物Ⅰ和化合物Ⅱ经格氏反应合成化合物Ⅲ时，作为反应原料的化合物和化合物Ⅱ的克分子比为1∶（1～1.2），最好克分子比为1∶1。待反应完成后，先蒸除四氢呋喃，然后加入乙醚。再进行处理。处理后的粗品即可进行下一步的脱水反应。

在由化合物Ⅲ经脱水反应制备化合物Ⅵ时，所用乙醇是采用95%的市售乙醇试剂。反应回流时间为6-8小时，粗品收率在98%左右，所得Z、E两异构体的比为7∶3。

在分离脱水反应所得的Z、E两种异构体时，我们采用己烷、庚烷、甲醇等溶剂进行分步重结晶的办法，三苯氧铵的回收率达80%左右，E-异构体的含量低于0.4%。

改进后的合成方法有以下优点：

1、由于相转移催化剂成功地引进本路线的醚缩合反应中，因此可以直接用氢氧化钠水溶液作缩合剂，这就不仅避免了经典方法〔5〕中，所需使用大量金属钠，使操作简便、安全、利于医药工业生产，而且节约了工时，提高了产率，降低了成本。我们曾对两种方法进行了对比试验，现将有关数据列于表一。

表一    两种方法制备溴苯氧胺的效果比较

（用10L反应器，以生产1公斤2-（4-溴苯氧基）-N，N-2甲基乙胺计）

＊二氧六环可回收使用，回收率90%以上。

2、由于我们采用以苯乙酸为原料，氯化、缩合、乙基化三步反应分段操作改为连续操作一次完成，不仅提高工效40%，而且产率提高5～10%。

3、在格氏反应完成后蒸除四氢呋喃，而以乙醚代替之，不仅有效地回收了贵重的四氢呋喃，以备重复使用，而且有利于后处理，减少操作损失，又加之，在水解反应中以95%乙醇代替无水乙醇并增加了反应回流时间，使得Z、E异构体的比例从以往合成方法中的1∶1提高7∶3，增加了作为治疗药物的有效成份-Z型异构体的含量。

4、在分离Z、E异构体时，由于利用了前述三种溶剂进行分步重结晶方法，收率从沈阳药物学院的27.8%增加到56.1%。

从总体看，经改进的合成方法，较以前合成方法缩短了反应步骤和工时，较大幅度地提高了总的收率。如前所述沈阳药学院计志忠等人的合成方法枸橼酸三苯氧胺需九步操作单元，而经我们改进的方法只需五步。以苯甲酸计总的收率为34%，而沈阳药学院的合成方法以苯甲酸计仅为2.5%，这就必然降低产品的成本。

实施例一