[其他]脱乙酰氨基葡糖-双(脱氢)-脱氧太可普兰尼衍生物

说明书

本发明的主题是关于一类新型抗菌素，即以下结构式Ⅰ的脱（乙酰氨基葡糖基（acetylglucosaminyl））-双（脱氢）-脱氧太可普兰宁（teicoplanin）衍生物及其加成盐：

式中X和Y各自独立地表示零或一个附加键，A表示氢或N-〔（C₁₀-C₁₁）脂肪酰基〕-β-D-2-脱氧-2-氨基吡喃葡糖基，M表示氢或α-D-吡喃甘露糖基，R⁰当Y为一个附加键时表示零，当Y为零时表示氢，附带条件是当X为一个附加键时y必须是零，而当x是零时y只能是一个附加键，并且当M表示氢时，A也必须表示氢。

在本说明书和权利要求中，（C₁₀-C₁₁）脂肪酰基为10或11个碳原子的饱和或不饱和的脂肪酰基，优先的（C₁₀-C₁₁）脂肪酰基的例子是Z-4-癸烯酰、8-甲基壬酰、癸酰、8-甲基癸酰以及9-甲基癸酰。

当A和M表示如上定义的糖基时，它们通过0-甙键与分子主核相连。

本发明的一组优选化合物包括x为零、y为一个附加键的那些式Ⅰ化合物。

本发明的另一组优选化合物是酰胺键36、37具有反式构型的那些式Ⅰ化合物。

本发明最优选的一组化合物是x为零，y为一个附加键以及酰胺键36、37为反式构型同时满足时，结构式Ⅰ所表示的化合物。

本发明的化合物具有抗菌活性，主要是抗革兰氏阳性菌，还有抗某些凝固酶阴性葡萄球菌的活性。这些化合物是用太可普兰宁、太可普兰宁的成分（factor）、组元（component）或假糖苷配基，在极性有机溶剂中，在一定的碱性条件下发生反应来制备的。

太可普兰宁是国际上一种抗菌素的非专有名称（INN），这种抗菌素以前叫作磷壁霉素，它是在含碳、氮和无机盐的可吸收源的培养基中通过培养游动放线菌的磷壁菌属新种ATCC31121菌株（Actinoplanes teichomyceticus nov.sp.ATCC31121）而获得的（见美国专利4，239，751号）。按照这项美国专利所叙述的方法，可以从分离的发酵肉汤中用适当的非水溶性有机溶剂提取，并按照常规操作从提取液中析出沉淀，从而回收到一种含磷壁霉素A₁、A₂和A₃的抗菌素复合物。

然后将磷壁霉素A₂〔它是分离出来的抗菌素复合物中的主要成份（major factor）〕用柱色谱法在Sephadex上把它与其它成分分开。

英国专利申请公告2121401号中指出，有抗菌作用的磷壁霉素A₂实际上是五种密切相关的共生的（CO-produced）主要组元的混合物。

最近的结构研究结果表明，可以用下面的结构式Ⅱ表示太可普兰宁A₃（以前称为磷壁霉素A₂）的主要组元1、2、3、4和5：

式中A表示-N〔（C₁₀-C₁₁）脂肪酰基〕-β-D-2-脱氧-2-氨基吡喃葡糖基，B表示N-乙酰-β-D-2-脱氧-2-氨基吡喃葡糖基，M表示-D-吡喃甘露糖基。具体些说，在太可普兰宁A₂的组元1、2、3、4和5中，〔（C₁₀-C₁₁）脂肪酰基〕取代基依次分别为Z-4-癸烯酰、8-甲基壬酰、癸酰、8-甲基癸酰和9-甲基癸酰。

当上述糖基部分存在时，它们都是通过O-甙键与太可普兰宁核相连。

另外还发现，采用将一个或二个糖基选择性水解的方法，可以把太可普兰宁、太可普兰宁的一种纯成分或者其任何几种成分按任何比例构成的混合物转化成单一的抗菌素产物。这些产物称为抗菌素L17054和抗菌素L17046，有关它们的描述分别见欧洲专利申请公告119575号和119574号。

制备抗菌素L17054的较好的水解条件是：使用0.5N盐酸在70-90℃温度下水解，水解时间一般为15-90分钟。

当A为氢，B为N-乙酰-D-2-脱氧-2-氨基吡喃葡糖基，M为α-D-甘露吡喃糖基，且M的糖部分是通过O-甙键与肽核相连时，结构式Ⅱ表示的就是抗菌素L17054。

制备抗菌素L17046的较好水解条件是：使用1～3N盐酸，水解温度为50-90℃，水解时间一般为30-60分钟。