[其他]制备新的2，2′-联-1H-咪唑类的方法

说明书

本发明涉及2，2′-联-1H-咪唑类，它们的制备方法以及用作化疗剂的方法。

准确地说，本发明涉及新的2，2′-联-1H-咪唑类衍生物，它们的制备方法和用于制备的中间体，它们降低高血压和增加心脏收缩力的药理作用的能力以及它们作为化疗剂用于治疗心机能不全和高血压的用途。

更准确地说，本发明涉及通式Ⅰ的2，2′-联-1H-咪唑类和其互变异构体，和其药用盐

式中，

X为氰基;

Yn为氢、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、CF₃、2-、3-或4-吡啶基、COOR¹、CONH₂、-S（O）mR¹、苯基和Rn-取代的苯基，而R为氢，C_1-6烷基、卤素、硝基、氨基、C_1-6烷氧基、CF₃、-S（O）mR¹;R¹为氢或C_1-6烷基;m为零，1或2，n为1或2，

A为氢或C_1-6烷基;

B为氢或甲基、乙基、乙烯基、苯基或苄基、其条件是A或B中至少之一为氢（注意：当A和/或B不是氢时，则取代基X和/或Y分别处于4或4′位置，否则，取代基分别处于4（5）或4′〔5〕〕。

式Ⅰ化合物的取代基X、Y、A、B、R和R¹，C_1-6烷基的实例最好为甲基或乙基，但也包括具有多至6个碳原子的直链、支链或环状的形式如丙基、异丙基、正-、异-、仲-和叔-丁基、戊基、己基、环丙基等，C_1-6烷氧基包含相应的C_1-6烷基的醚;卤素最好为氯或溴;最好n为1且m为零（即-SR¹）。R取代的苯基最好为单取代的（在邻-、间-或对-位），但也包括二取代的（即2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-位）或三取代的（即2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-或3，4，5-位）。当A或B之一为氢时，A为氢是优选的。

通式Ⅰ的化合物可用数种合成方法制备，其利用的方法步骤类似于已知的工艺过程。本发明的大多数化合物常用的合成法是利用N-取代保护的咪唑作为原料。优选化合物的优选合成法采用不常用的方法。

制备本发明化合物的优选常用途径由下列反应流程A说明：

式中X¹为氢、氰基或可转化成氰基的基团（例如CONH₂、COOH等），Y¹为氢、烷基、CF₃、吡啶基、苯基、R-取代的苯基、COOR或CONH₂，Pg代表除H以外的保护基团、或任何对B定义的基团，该基团在联咪唑形成后易于消除。

实质上，反应流程A开始时是将N-保护-X¹-取代的咪唑（Ⅱ）与氯化氰反应就地生成中间体咪唑鎓离子，该离子在适宜的溶剂中（例如二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃等）用碱（例如三乙胺、金属碳酸盐、二异丙胺等）处理生成可离析的氰基衍生物（Ⅲ）。借助于Pinner反应（即用HCl气体，用或不用氯仿作为溶剂，处理Ⅱ的醇溶液），可将氰基衍生物（Ⅲ）转化成它们相应的亚氨酸酯类。另外，可将氰基衍生物（Ⅲ）与Y¹-取代的亚乙基二胺在硫的存在下通过加热反应物（80°-150℃）生成咪唑啉咪唑（Ⅴ），通过引入4，5-双键，最好使用二氧化锰作为氧化剂，可将该化合物转化成所需的联咪唑（Ⅵ）。

通过与Y¹-取代的亚乙基二胺（Ⅲa）反应，也可将亚氨酸酯（Ⅳ）转化成相应的咪唑啉咪唑，通过引入4，5-双键，将反应产物类似地转化成N-保护的联咪唑（Ⅵ）。另外，用盐酸处理Y¹-取代的氨基乙醛缩二甲醇（ⅢG），可将亚氨酸酯类直接转化为N-保护的联咪唑。接着这些反应，用该领域中皆知的标准方法，可去除N-保护基团。

另外，根据反应流程B所描述的反应流程，本发明的化合物也可由联-咪唑（Ⅶ）制备。

反应流程B

式中A为Cl或Br，A′为H、Cl或Br;

B为H或CHO，B′为CHO;

D为H或-CH＝NOH，G为H或CN;