[发明专利]5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸制备方法的改进

说明书

本发明涉及制备（取代的-苯氧基）链烷酸类及酯类的化学方法。本发明特别是关于5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸的制备方法的改进。

已经发现取代的苯氧基链烷酸可作为一类调节血脂水平和具有处理及防止动脉硬化效用的药剂（例如，见美国专利3，674，835Creger，4，238，492Majoie，及4，351，950sircar.）

尤其是5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸（通常称作为的gemfibrozil）这种化合物，已经显示出对提高高密度脂蛋白的血清水平有效，在此同时可降低低密度血清脂蛋白的水平（例如，见P.Samuel，“Gemfibrozil对血清脂类的效应，“美国医学杂志，1983年5月23日，第23-27页）。

美国专利3，674，836公开了gemfibrozil及几个类似物以及它们的制备方法。

美国专利4，351，950公开了亚苯基-双-烷氧基链烷酸类及酯类以及它们的两种生产方法。

根据本发明，一种制备5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸（gemfibrozil）的方法包括的步骤有：a）使2-甲基丙酸的低级烷基酯，在一种极性的非质子有机溶剂中，与一种二（低级烷基）胺的碱金属盐反应，以生成化学式Ⅰ的一种碱金属盐。

（CH₃）₂-C-COOR

              （-）

                M（+）

（式中，R是低级烷基，M是一种碱金属）。然后这个产物在大约-20℃以上的温度再与选自1-溴-3-氯丙烷及1，3-二溴丙烷的一种1，3-二卤丙烷作用，生产出以下化学式的一种中间产物，

式中X是氯或溴而R的定义如前;b）上述的中间产物与2，5-二甲基苯酚的一种碱金属盐反应生成5-（2，5-二甲基氧基-2，2-二甲基戊酸，此种从上述2-甲基丙酸低级烷基酯而来的，产率高于80%。

美国专利3，674，836叙述了利用两步法制备5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸（gemfibrozil），在此方法中，2，5-二甲基苯酚首先与1，3-二溴丙烷进行氧-烷基化作用，生成1-（2，5-二甲基苯氧基）-3-溴丙烷（根据Marvel等叙述的步骤，有机合成，合订本第1卷第435-436页，John    Wiley    &    Sons，纽约，1941）所报导的此反应的典型产率的变化在55-60%之间

在第二步中，1-（2，5-二甲基苯氧基）-3-溴丙烷与下式的异丁酸的双阴离子反应，

（其中M是一种碱金属离子），以生成5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸（gemfibrozib）（根据Creger所叙述的步骤，有机合成第50卷第58-62页，John    Wiley    &    Sons，纽约，1970）。所报导的此反应的典型产率变化在70-76%之间。因此，现有技术的方法，所有典型的总产率范围从低至大约39%至高达大约46%。

与此相反，按照本发明的方法，从易于得到的原料生产5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲戊酸，其产率通常超过70%，而且经常超过80%。此方法包括：首先制备一种5-溴或5-氯-2，2-二甲基戊酸的低级烷基酯，然后，应用这个酯使2，5-二甲基苯酚的碱金属盐氧-烷基化。

在本发明的方法的第一步中，2-甲基丙酸（异丁酸）的低级烷基酯，与1-溴-3-氯丙烷或者1，3-二溴丙烷进行C-烷基化，生产出相应的-溴或5-氯-2，2-二甲基戊酸的低级烷基酯。此方法的这一步包括起始形成的异丁酸酯的叔碳原子上的负碳离子的一种碱金属盐，接着用1，3-二卤丙烷使其烷基化，而且反应是在一个单一的反应釜内进行的。

术语“低级烷基酯”的意思是包含1至4个碳原子的烷基酯基团，包括甲基、己基、正丙基，异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基及叔丁基。

当原料是优选的酯，2-甲基戊酸2-甲基丙酯（异丁酸异丁酯）及优选的二卤素1-溴-3-氯丙烷时，可以这个烷基化步骤中得到较高的产率。

本方的烷基化步骤是在一种无水的极性非质子传递有机溶剂中进行的，这些溶剂例如四氢呋喃、四氢吡喃、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚及类似物。较好的溶剂是四氢呋喃。