[其他]具有抗炎和止痛疗效的苯甲酸和苯甲酸酯衍生物

说明书

本发明涉及的新颖化合物，具有治疗关节炎、哮喘、露诺病、炎性内脏紊乱，三叉神经或疱疹神经痛、炎性视力障碍、牛皮癣和/或治疗牙痛和头痛，尤其是血管性头痛例如偏头痛、Cluster和混合血管综合症、以及非血管压迫头痛的苯甲酸和苯甲酸酯的衍生物。因此，本发明也是一种包括同药物上可接受的载体一起的新颖化合物的药物组合物，或是这种化合物为治疗上述疾病的使用方法。

在已知的化合物中有苯甲酸衍生物，该衍生物局限于（萘氧基）异丁酰氨基的取代基，以及公开了这种化合物的抗炎疗效，见美国专利号4，183954。另外，Q.Exner等人在《Quantitative    Evaluation    of    the    Inductive    Effect，》Coll.Czech    Chem，Commun.27卷，2299页（1962年）中公开了N-（4-羧基苄基）乙酰胺，但Exner等人没有涉及该种化合物的疗效和应用。

许多专利公开了有关辣椒辣素的化合物，这种化合物不是苯甲酸衍生物，但具有种酰氨基、磺酰酰氨基或酰氨基磺酰基以及与苄基或类似苄基部分化合物的硫化酰氨键。所知的这种化合物见美国专利4，313，958号，要求保护辣椒辣素的应用权利，还可参阅美国专利4，460，602号;美具专利4，401，663号;欧洲专利申请号0，132，113;美国专利4，424，203号;欧洲专利申请号0，132，114;欧洲专利申请号0，132，346和欧洲专利申请号0，132，115以及欧洲专利申请0，149，544和0，149，545和0，149，545号。在欧洲专利申请0，132，115、0，132，346、0，132，114、0，132，115、0，149，544和0，149，545号中包括在苄基部分的短链酰基，美国专利3，992，540号公开了3-喹啉-甲酰胺，作为参考文献中化合物的疗效，公开了止痛法。但是，没有一篇文献讲到具有如苯甲酸部分及取代基或者特别是结合本发明部分的化合物。

本发明的化学结构式为（Ⅰ）的新颖化合物及其在药物上可接受的无毒碱加成盐或酸加成盐，化学结构式（Ⅰ）如下：

式中：

（a）R₁是四唑基或COOR¹，其中R′是H或含1-4个碳原子的较低烷基;

（b）B是

（C）X和Y任意是H或1-4个碳原子的较低烷基;

（d）R₂是1-11个碳原子的支链或直链亚烷基、亚链烯基、亚炔基;

（e）Q是CH₃、COOH、Br、NH₂、H、咪唑基、环己基

当B是（B₁）和Q是H的条件时，那未R₂不是亚甲基。

“1-4个碳原子的较低烷基”指的是直至4个碳原子例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基的直烃链或支烃链。

亚烷基、亚链烯基和亚炔基是二价烃直链或二价烃支链，各自包括一个或多个单碳-碳键、双重碳-碳键或三重碳一碳键。

本发明较好的实施例包含COOH，示于下述化学式（Ⅱ）：

式中：X、Y、B、R₂和Q如上定义。本发明更好的实例是化学式（Ⅱ）的化合物，其中：B是B₁，以及X、Y、R₂和Q如上述定义。本发最佳实施例是化合物N-（4-羧基苄基）壬酰胺。较好的应用方式是治疗头痛，尤其是偏头痛。

制备酸加成盐的适宜酸是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸例如乙酸、苯甲酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、精氨酸、乳酸、洒石酸和磺酸例如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸或对-甲苯磺酸。

本发明的碱盐包括那些对局部性或全身性下药安全的盐类，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐等。

一般由下述方案说明本发明化合物的制备方法：

式中：R₁、X、Y、B、R₂、Q如上述定义，Hal是氯、溴或碘，而氯为最佳。

制备方法采用标准的用于实例或类似于下文实例的合成技术，制备所用的起始材料是已知的并容易得到的或者可由已知方法制得。