[发明专利]利尿药物丁尿胺的合成方法

说明书

本发明属于利尿药物的生产工艺。

丁尿胺（Bumetanide）化学名为3-正丁氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸（Ⅰ），系间位氨苯磺胺的衍生物，是七十年代丹麦Leo药厂Feit.P.W等发明的一种起效迅速、作用短暂的强效袢利尿药。丁尿胺的利尿作用强度按重量计为常用的袢利尿药速尿（Furosemide）的40-60倍，某些对速尿无效的肾病患者丁尿胺有效。

已有丁尿胺合成路线，根据文献报导，大致有三条，其关键的丁基化一步有五种方法。路线Ⅰ以对氯苯甲酸为原料，经氯磺化、硝化、氨解、苯氧基化，得3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸，然后再进行丁基化而成。丁基化方法有三种：（1）经Pd-C催化氢化、与丁醇反应、再用碱水解去1位丁基得丁尿胺;（2）经Pd-C催化氢化、与丁醛加成（US3933906）、钠硼氢还原得丁尿胺;（3）在醋酸、对甲基苯磺酸和丁醛存在下，经Pd-C催化一步得丁尿胺（ES45044）。这条路线总收率低、高温氯磺化及大大过量的氯磺酸冰解操作不安全、污染严重;硝化反应必须用高浓度硫酸;丁基化（1）和（2）均需经两步反应，且方法（1）还须用核磁共振仪检测反应终点，方法（3）虽可从中间体一步得到丁尿胺，但要用昂贵的Pd-C（钯-碳）催化氢化，氢化设备要求也较高。路线Ⅱ从对氯苯甲酸开始，经氯磺化、氨解、与N，N-二甲基甲酰胺加成、硝化、氯置换、醇解、苯氧基化和氢化八步反应得3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸甲酯，再与丁酰氯酰化（DF2345229）、钠硼氢还原，最后用碱解去1位甲酯，得丁尿胺。该路线与路线Ⅰ接近，但更繁琐，丁基化也需要三步。路线Ⅲ与Ⅰ、Ⅱ不同，在对氯苯甲酸二硝化之后进行苯氧基化反应，提高了收率，但其后是先进行3位还原和丁基化，然后再进行5位磺酰化而成，前后反应有9步之多，尤其是丁基化，须分二步，反应60小时才能完成（GB1317941）。因此，现有的丁尿胺合成路线和丁基化方法用于工业生产均不满意。

本发明提供了一条新的丁尿胺合成路线和一种新的丁基化方法。

本发明为3，5-二硝基-4-氯苯甲酸为原料，经六步反应得到丁尿胺，具体路线如下式所示：

（1）3，5-二硝基-4-氯苯甲酸（Ⅱ）与苯酚在弱碱性介质中反应，得到3，5-二硝基-4-苯氧苯甲酸（Ⅲ）。弱碱性介质可以是碱金属的碳酸盐或酸式碳酸盐，其中以碳酸氢钠为佳。

（2）Ⅲ与还原剂在弱碱性介质中反应，得到5-氨基-3-硝基-4-苯氧基苯甲酸（Ⅳ）。弱碱性介质可以是碱金属的碳酸盐或酸式碳酸盐，也可以是氨水或有机碱，其中以碳酸氢钠与氨水为佳;还原剂是保险粉。

（3）Ⅳ与亚硝酸钠在盐酸溶液中于4℃以下反应，得到重氮盐，后者与二氧化硫-醋酸溶液在氯化铜催化下得到3-硝基-4-苯氧基-5-氯磺酰苯甲酸（Ⅴ）。

（4）Ⅴ在氨水中氨解得到3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸（Ⅵ）。

（5）Ⅵ与还原剂在弱碱性介质中反应，得到3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸（Ⅶ）。碱性介质可以是碱金属的碳酸盐或酸式碳酸盐，也可以是氨水或有机碱，其中以氨水与碳酸钠为佳;还原剂是保险粉。

（6）在干燥的有机溶剂如苯或甲苯中，Ⅶ与丁酸在碱金属硼氢化物如钠硼氢或钾硼氢的存在下，加热反应得到丁尿胺，其反应温度以80～85℃为佳。

本发明与已有的合成方法相比，线路短、收率高，以对氯苯甲酸计算，总收率达12-14%，而线路Ⅰ的总收率仅有3.8%。本发明用普通廉价和安全的原料代替稀有、贵重和危险的原料，割除了腐蚀性强的氯磺酸在高温下反应，而用二氧化硫-醋酸在低温下反应，避免了严重污染;用工业浓硫酸代替高纯度浓硫酸;避免使用贵金属化合物氯化钯为催化剂进行催化氢化，而代之以在弱碱性溶液中用保险粉还原。尤其是本发明中的丁基化方法，工艺简单，一步完成，反应周期短，收率高。因此本发明适用于工业化生产。

最佳实施例：

例1.3，5-二硝基-4-苯氧基苯甲酸（Ⅲ）的制备：

在1000毫升三口瓶中加水200毫升和苯酚50克（0.532摩尔），开动搅拌，加入3，5-二硝基-4-氯苯甲酸（熔点160-163℃）123克（0.5摩尔）、然后，分次缓慢加入碳酸氢钠90克（1.07摩尔），有二氧化碳气泡放出。碳酸氢钠加完后，搅拌加热回流1小时，放冷至室温后，用盐酸酸化到pH～1。冷却，抽滤，充分水洗，烘干，约得Ⅲ145克，熔点210℃以上，收率95.40%。粗品用乙醇洗涤，熔点可显著提高;用乙醇重结晶，熔点222-224℃。

例2.5-氨基-3-硝基-4-苯氧基苯甲酸（Ⅳ）的制备：