[其他]作为抗菌药的5-氨基和5-羟基-6，8-二氟喹诺酮

说明书

1-环丙基-6-单氟代和6，8-双氟代-1，4二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸（7-位上具有哌嗪子基或N-甲基哌嗪子基）在欧洲专利公开号78362、德国专利公布号3318145和比利时专利号899，399中已有报道。类似地在7-位上带有哌嗪基侧链的8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸在欧洲专利公开号167，763中已有叙述。这类化合物被称为广谱抗菌药。

5-氨基-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氯代-7-〔1-哌嗪基〕-3-喹啉羧酸在日本专利公开号58：174，367中作了叙述。共同未决的1985年8月30日的美国申请系列号770，897把一组5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟喹诺酮作为广谱抗菌药加以叙述。在七位上的氨基取代限于吡咯烷类和螺胺类。

出乎意外地发现了至今尚未叔叙过的本发明的5-氨基-和5-羟基-1-环丙基喹啉-或1，5-二氮杂萘-3-羧酸的7-哌嗪衍生物，不仅具有一般好的广谱抗菌活性，尤其是对于绿脓杆菌有较好的活性，而绿脓杆菌在抗菌素治疗上是一种重要而难于杀死的细菌。

本申请为1985年12月12日提交的美国申请系列号808，122的连续部分。

因此，本发明涉及式Ⅰ化合物或其可用作医药的酸加成盐或碱盐，

其中R是氢、阳离子或1到6个碳原子的烷基;R₁是氨基、羟基或1到3个碳原子的烷氧基;x是CH、CBr、CCl、CF、CCF₃或N，R₂各自独立地表示氢或1到6个碳原子的烷基。

本发明也包括药物组合物，它包含抗菌有效量的式Ⅰ的一种化合物及其可用作医药的盐类，与药物学上能接受的载体混合。

本发明还包括一种在哺乳动物中治疗细菌感染的方法，即将抗菌有效量的上面规定的药物组合物给予需要它们的哺乳动物。

本发明的化合物可以容易地通过式Ⅱ化合物与式Ⅲ的哌嗪衍生物反应来制备，

其中R₁和X规定如上;R′是氢、1到6个碳原子的烷基或苄基，L是氟或氯，

其中R₂规定如上，当R′是苄基时，通过已知方法将苄酯转变为游离酸，如果需要，再用已知方法将游离酸转变成它的可用作医药的酸加成盐或碱盐。

为了本反应，如果需要，哌嗪可用保护基团保护，该基团使它实质上对于反应条件呈惰性。因此，例如可用下列基团作保护基团，如：羧酰基，如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基;烷氧羰基，如乙氧羰基、叔丁氧羰基、β，β，β-三氯乙氧羰基、β-碘乙氧羧基;芳氧羰基，如苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、酚氧羰基;甲硅烷基，如三甲硅烷基;一些基团如三苯甲基、四氢吡喃基、乙烯氧基羰基、邻硝基苯亚磺酰基、二苯基氧膦基、对甲苯磺酰基和苄基都可使用。如果需要，在化合物Ⅱ与式Ⅲ的哌嗪反应后，可用本专业熟练人员所知道的方法除去保护基团。例如用酸或碱水解可除去乙氧羰基，用氢解可除去三苯甲基。

结构式Ⅱ的化合物与适当保护或未保护的式Ⅲ哌嗪间的反应可用溶剂或不用溶剂来完成，最好在较高的温度，维持足够时间以便使反应基本完全。该反应最好在有酸接受体如碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐或叔胺和三乙胺、吡啶或甲基吡啶存在时进行。也可用过量的哌嗪作酸接受体。

本反应合适溶剂为非活泼性的溶剂如乙腈、四氢呋喃、乙醇、氯仿、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、吡啶、甲基吡啶、水等等。也可用混合溶剂。

方便的反应温度在约20°到约150℃的范围内;温度较高时通常需要的反应时间也较短。

除去保护基团可以在产物分离之前或之后进行。或者，保护基团不必除去。

具有结构式Ⅱ的起始化合物在本领域是已知的，如果是新的，可以从已知的原料通过标准方法或其变异方法来制备。

式Ⅱ化合物可以从3，4，5，6-四氟邻氨基苯甲酸开始，通过一系列反应来制备。该酸与乙酸酐和乙酸反应形成2-乙酰氨基-3，4，5，6-四氟苯甲酸。此化合物在有N，N-二甲基甲酰胺催化剂存在时与草酰氯和二氯甲烷反应，形成2-乙酰氨基-3，4，56，-四氟苯甲酰氯。这产物用正丁基锂和丙二酸单酯处理形成2-乙酰氨基-3，4，5，6-四氟-β-氧代苯丙酸乙酯。