[发明专利]新的取代的苯甲酰胺的制备方法

说明书

本发明是关于通式（Ⅰ）的新的取代的苯甲酰胺和其生理上可接受的盐，

（Ⅰ）

式中：

-A代表烷基、烯基或二乙氨基乙基或下式的基团：

R₇是氢原子或烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基或环烯基烷基，

-R₁和R₂代表氢原子或烷基或烯基，

-R₃、R₄、R₅、和R₆代表氢原子或烷基，

-X代表卤原子，例如氯或溴，

-Y代表氢原子或卤原子，例如氯或溴，

-Z代表NH基或氧原子或硫原子，和烷基和烯基（环状的或脂肪族的）各个最多含有六个碳原子。

当通式中存在不对称碳原子，可能有旋光异构体，这些旋光异构体也构成本发明的一部分。

本发明也包括制备这些化合物的方法和含这些化合物的药物。

这些化合物有治疗应用性能，特别在激活中枢神经系统中的应用。

本发明的化合物可通过下述方法制备：通式（Ⅱ）的一种酸或其一个活性衍生物，

（Ⅱ）

式中：R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、X、Y和Z的定义与式（Ⅰ）中的定义相同，与通式（Ⅲ）的一种胺或其一个活性衍生物反应，

其中A的定义与式（Ⅰ）中的定义相同，得到要求的苯甲酰胺。在取代基X、Y或R₂接在分子上之前，也可将酸的官能团酰胺化。

可用于合成本发明化合物的通式（Ⅱ）的酸的活性衍生物包括例如酰基卤、烷基酯、活性酯例如甲氧基甲基或氰甲基酯、芳香酯、N-羟基酰亚胺酯、对称酐，或混合酐例如从羧酸酯或卤甲酸酯形成的混合酐、叠氮化物、酰肼或azolide。

可用于合成苯甲酰胺类化合物的通式（Ⅲ）的胺的活性衍生物包括胺予先与下列化合物反应得到的那些衍生物：氯化磷、磷酰氯、氯代亚磷酸二烷基酯、氯代亚磷酸二芳基酯、氯代亚磷酸邻亚苯基酯、二氯代亚磷酸烷基酯、二氯代亚磷酸芳基酯，或胺的异硫氰酸酯。

本发明并不限于上面记述的酸和胺的衍生物。

酰胺化反应可在原处或在中间体活性衍生物被离析后进行。

游离酸和游离胺也可在缩合剂例如四氯化硅、磷酸酐、碳化二亚胺或烷氧基乙块存在下进行反应。

酰胺化反应可在有溶剂或没有溶剂的条件下进行。

系统中使用的溶剂对酰胺化反应相对是惰性的，例如可以是醇、多羟基化合物、酮、苯、甲苯、二噁烷、氯仿，或二甘醇二乙醚。用作反应过量的原料的胺同样可用作溶剂。在酰胺化期间最好加热反应混合物，例如加热到上述溶剂的沸点。

由本发明的方法得到的化合物在必要时与可药用的无机酸或有机 酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、草酸、乙酸、酒石酸、柠檬酸或甲磺酸反应，得到酸加成盐。必要时，它们也可与硫酸烷基酯或卤化物反应，得到季铵盐。

本发明的一个优选应用，式（Ⅰ）的化合物从同一个原料通过两个不同的方法制备。

1）4-氨基-5-卤代苯甲酸烷基酯用硫光气处理，得到4-异硫氰酸基5-卤代苯甲酸烷基酯（Ⅳ），（Ⅳ）转化为〔4-N′-氨基（或羟基）烷基〕硫脲基-5-卤代苯甲酸烷基酯（Ⅴ），然后，（Ⅴ）转化为4-〔4，5-二氢2-咪唑基（或2-噻唑基或2-噁唑基）氨基〕5-卤代苯甲酸烷基酯（Ⅵ），最后，（Ⅵ）转化为4-〔4，5-二氢2-咪唑基（或2-噻唑基或2-噁唑基）氨基〕5-卤代苯甲酰胺（Ⅰ）。

2）4-氨基-5-卤代苯甲酸烷基酯用甲酸处理，得到4-甲酰氨基5-卤代苯甲酸烷基酯（Ⅶ），（Ⅶ）转化为4-二氯代甲酰亚氨基5-卤代苯甲酸烷基酯（Ⅷ），然后，（Ⅷ）转化为4-（（1H4，5-二氢2-咪唑基）氨基苯甲酸烷基酯（Ⅵ），最后，（Ⅵ）转化为式（Ⅰ）的苯甲酰胺，其中Z代表NH基。

在这些合成中，式（Ⅳ）、（Ⅴ）、（Ⅵ）、（Ⅶ）、（Ⅷ）的中间体化合物是新的，包括它们被3，5-二卤化时。

下面描述本发明的一些实施例，以说明其技术特征。当然，本发明不受这些实施例在其实施或可能的应用方面的限制。

实施例1