[发明专利]口服有效的膦酰羟酰脯氨酸的制备方法

说明书

Karanewsky等人揭示了下式抗高血压的膦酰羟酰氨基酸

其中的X包括在美国专利号4，452，790的-L-脯氨酸。

本发明是以制备膦酰羟酰脯氨酸化合物的方法为目的。这些方法包括亚膦酸中间产物或氯代亚膦酸中间产物。所得的终产物具有血管紧张素转化酶抑制作用，以及是有效的抗高血压药剂。

本发明亦以下（Ⅰ）式的某些膦酰羟酰脯氨酸化合物及其在药物学上可接受的盐类为目的的。

式（Ⅰ）

其中的R₁是

H₃C-（CH₂）₄-，H₃C-（CH₂）₅-，H₃C-（CH₂）₆-，

H₃C-（CH₂）₇-.

Ⅰ式的这些化合物，由于它们有优异的口服作用所以是特别有效的抗高血压药剂。

Ⅰ式中最好的化合物是那些其中的R₁是-（CH₂）₄-的化合物。

依照本发明的一个方法，（Ⅱ）式中的膦酸是偶合到（Ⅲ）式中的羟酰脯氨酸酯上的。

（Ⅱ）式

（Ⅲ）式

其中的R₄是一些在有二环己基碳二亚胺和N，N-二甲基氨基吡啶存在时易于除去的像苄基或甲基之类的酯类保护基团。这一反应是在像四氢呋喃之类的溶剂里完成并产生下面（Ⅳ）式的中间产物（Ⅳ）式

Ⅳ式中的这一中间产物被一种像高碘酸钠之类的氧化剂氧化而成下面（Ⅴ）式的酯产物

（Ⅴ）

例如，当R₄是苄基时，通过氢化作用除去R₄酯基团，或当R₄是甲基时，用氢氧化锂处理之而产生出下面（Ⅵ）式的膦酰羟酰脯氨酸终产物（Ⅵ）

（Ⅵ）

换言之，在有二环己基碳二亚胺和N，N-二甲氨基吡啶存在时Ⅱ式中的亚膦酸能与（Ⅶ）式的醇相作用而产生出（Ⅷ）式的中间产物

（Ⅶ）

（Ⅷ）

这一中间产物随后如上述那样被氧化而得

（Ⅸ）

就像用氢氧化锂处理那样去除甲酯基团而得相应的羧酸;然后在有二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑存在时与（Ⅹ）式脯氨酸酯偶合得式Ⅴ的酯。

（Ⅹ）

依本发明另一方法（Ⅺ）式的膦酸二酯（Ⅺ）

其中的R₅是易于去除的酯基像苄基或甲基用氯化磷处理而得的（Ⅻ）式的磷酰氯

（Ⅻ）

（Ⅻ）式的磷酰氯在有N，N-二甲氨基吡啶和三乙胺存在时用Ⅲ式的羟酰脯氨酸酯处理而产生ⅩⅢ式的二酯

（ⅩⅢ）

当R₄和R₅都是苄基时，用氢化作用除去R₄和R₅的酯保护基团而产生（Ⅵ）式中的膦酰羟酰脯氨酸终产物。

换言之，其中的R₅是苄基时，Ⅻ式的膦酰氯在有二环己基碳二亚胺和N，N-二甲氨基吡啶存在时能与Ⅶ式的醇相作用而产生ⅩⅣ式的中间产物。

（ⅩⅣ）式

除去甲基酯基团得到相应的羧酸，然后在二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑存在时，能够偶合到Ⅹ式的脯氨酸酯得出ⅩⅢ式的二酯中间产物。

上述反应里各种差异的含义将在后面提出。R₂是1-10碳原子的直链或支链烷基-（CH₂）_s-NH₂，-（CH₂）₂-卤素其中的卤素是Cl，Br，或F，-（CH₂）_q-环烷基其中的环烷基是4-7碳原子的饱和环，

s是整数1-7

q是0或整数1-7

R₆是氢，1-4碳原子的烷基，1-4碳原子的烷氧基，1-4碳原子的硫代烷基，氯、溴、氟、三氟甲基或羟基。