[其他]制备喹啉-3-羧酸抗菌剂的改进方法

说明书

比利时专利第899，399号报导了某些7-哌嗪-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。德国专利申请公开第3318145号报导了各种7-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。欧洲专利公开第106489号报导了7-环氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。

所有上述化合物均为有用的抗菌剂，据报导可用适当的胺取代下式化合物中的7-氟原子来制备：

式中X是氢或氟;R₁是氢或低级烷基，而R₂是1至3个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基。

本发明的目的是提供一种制备上述化合物的改进方法，该方法应用1-烷基或环烷基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-腈与相应的胺进行取代反应，然后将腈基和任何存在的保护基水解以制备最终产物。

本法可提供质量较好的材料，而所应用的纯化步骤却较少，由于反应可在较少的“罐”中进行，所以反应程序也可节省，同时还可从四氟苯甲酰氯获得总产率高的喹啉-3-羧酸。

因此，本发明的第一个方面是提供一种制备下列通式的化合物及其医药上可接受的酸加成盐和碱式盐的改进方法。

式中A是取代的氨基，R₂是1至3个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，此法包括：

（a）在至少有二个当量的碱存在的条件下，将四氟苯甲酰氯与氰基乙酸叔丁酯进行反应，在用酸处理后即可制得下列通式的化合物：

（b）将式Ⅱ的化合物用原甲酸三乙酯或三甲酯和乙酸酐在回流条件下进行处理，随后再在室温下用至少一个当量的通式为R₂NH₂的胺进行处理，然后用至少一个当量的叔胺在一种极性非质子传递溶剂中回流加热，即可制得下列通式的化合物：

（c）将通式Ⅲ的化合物与取代的胺A进行反应，随后加酸进行水解，即可制得与通式Ⅰ相应的医药上可接受的酸加成盐形式的化合物，需要时，可用已知的方法将上述盐转化为相应的游离酸或其医药上可接受的碱式盐。

本发明的第二个方面是提供一种制备通式Ⅰ的化合物的方法，此法包括将通式Ⅲ的化合物与取代胺A进行反应，然后加酸水解以提供与通式Ⅰ相应的医药上可接受的酸加成盐形式的化合物。

本发明的第三个方面是提供对于制备通式Ⅰ的抗菌剂有用的通式Ⅲ的新颖中间体。

本发明的第四个方面是发现在本发明的第一个方面中的步骤（b）的最后一个程序中发生的闭环反应，可用诸如下列通式的化合物那样的各种中间体，通过常规的方法来进行：

式中R是CN或COOR′，其中R′是1至6个碳原子的烷基或芳烷基。闭环反应是在有至少一个当量的叔胺以及一种极性非质子传递溶剂存在的条件下，将通式Ⅳ的化合物回流加热，以制备下列通式的化合物

按照上述说明，在本发明中的“烷基”一词是指1至3个或1至6个碳原子的直链或支链烃基，例如，甲基、乙基，1-或2-丙基等，但比较好的是乙基。

“环烷基”一词是指诸如3至6圆一类的饱和烃环，例如环丁基、环戊基、环己基，而较好的是环丙基。

“芳烷基”一词是指连接在上述定义的烷基上的苯基或取代苯基。而取代苯基是指用象烷基、烷氧基、囟素、羟基、硝基或三氟甲基一类常见的芳香取代基所取代的苯基。较好的芳烷基是苯甲基。

关于取代氨基，可包括直链或支链的1至4个碳原子的单烷基氨基或二烷基氨基，其中烷基部分可任选地被羟基、氨基、甲氨基或二甲氨基所取;5至6圆杂环氨基，此种环可含有另一种杂原子，例如氧、硫、-SO-、-SO₂、或N-R₃，同时此种环可被1至3个碳原子的烷基、羟基、1至3个碳原子的烷氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、氨甲基、氨乙基、烷基氨乙基或烷基氨甲基所取代（其中烷基是1至3个碳原子的烷基），而其中的R₃是氢、1至4个碳原子的烷基或具有3至6个碳原子的环烷基。

取代氨基还可包括下列通式的基团：

式中R₃的定义如上所述，和

n是1、2、3或4;

n′是1、2、3或4，其中n+n′的总数是2、3、4或5;

n″是0、1或2，以及

n″′是1或2。

此外，可包括二环氨基的取代氨基，例如选自下式的氨基：