[其他]新的酰胺，其药理活性组合物，制备方法及其医疗用途

说明书

本发明涉及新的酰胺类、它们从芸香科黄皮属（Rutaceae    Clausena）植物中的分离、它们的某些衍生物以及它们用于作为抗缺氧和抗遗忘的药物。本发明还涉及包括所述酰胺及其衍生物的药用组合物和它们的制备。

有人报告芸香科anicata黄皮在非洲的某些地方用作草药（I.Mester等，Planta    Medica，32（1）81，1977）。亦曾报告印度黄皮的粗提物具有心血管活性，并从五叶黄皮中分离出二个香豆精衍生物Clausmarins    A和B（TDC），它们在动物实验中显示有解痉的活性（Dhan    Praktask等，phytochem.17，1194，1978;Aboo    Shoeb等，J.C.S.Chem.Commun.281，1978）。从多种黄皮属植物的根、茎等部分中已分离出约50种成分。其中大多数成分是香豆精、咔唑和萜类的衍生物;至今在黄皮属植物叶中只报告存在有2种直链的羧酸酰胺（S.R.Johns等，Aust.J.Chem.20，2795，1967;Dhan    prakash等，Indian.J.Chem.Sect.B    19B（12），1075，1980）。

现在发现黄皮叶中含有新的酰胺。

本发明是指向通式（Ⅰ）的化合物

式中

R¹代表氢，一个带有1至18碳原子的酰基或二个R¹一起代表下述基团

R²代表氢或一甲基。

根据通式（Ⅰ）的较好化合物是那些R¹代表氢或一个带有1至4个碳原子的酰基和R²代表氢或甲基的化合物。

更好的化合物是那些R¹代表氢或乙酰基的化合物。

化合物Ⅰ（R¹＝H，R²＝CH₃）显然是由于两个羟基的相对位置的不同（顺式或反式）而产生的异构体混合物。本发明也指向化合物Ⅰ（R¹＝H，R²＝CH₃）的分离，它包括如下步骤：

a.黄皮叶用沸水处理，

b.向浓缩的水提取液中加入稀酸（例如盐酸），

c.上清液通过一个阳离子交换树脂柱，以其H⁺型为好，

d.树脂用碱处理，最好是氨水，

e.树脂用有机溶剂例如乙醚、氯仿、二氯甲烷、C₁-C₆醇的乙酸酯或C₂-C₆酮提取，较好是乙醚，

f.浓缩的提取物在硅胶或氧化铝柱上进行色谱分离，用氯仿、二氯甲烷、乙醚或氯仿和甲醇混合溶剂为洗脱剂，

g.收集和浓缩薄层层析Rf值为0.37的洗出液（硅胶板，氯仿∶甲醇＝91∶3为展开剂）。

用上述方法得到的粗产物在醇中，例如甲醇或乙醇中重结晶为宜。

按照通式（Ⅰ），式中R¹代表氢的化合物的衍生物，可以通过对其自身用已知的酰化和缩酮化的方法进行合成。

本发明还涉及含有式（Ⅰ）化合物作为活性成分的药用组合物和药物以及这些组合物的制备。

本发明也指向式（Ⅰ）化合物作为抗化学中毒的肝保护剂和增加肝脏解毒功能的应用。

发现式（Ⅰ）化合物的急性毒性是很低的。

在试验肝保护作用时，按照本发明这些化合物降低了CCl₄中毒小鼠升高的血清转氨酶（SGPT.谷丙转氨酶）。

按照本发明的药用组合物，可以采用如软膏、凝胶、糊剂、霜剂、喷雾剂（包括烟雾剂）、洗剂、悬浮液、活性成分在水或非水稀释剂之中的溶液和乳剂、糖浆、颗粒或粉剂。

组合物最好以无菌的等渗水溶液形式或由本发明的一个化合物单独的或其与稀释剂的混合物组成的片剂、胶囊、丸剂和栓剂。

用于药用组合物的稀释剂（如颗粒）适于制成片剂、糖衣、胶囊和丸剂，它们包括如下：

a.填料，如淀粉、蔗糖和硅酸;

b.粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐类、凝胶和聚乙烯吡咯烷酮;

c.润湿剂，如甘油;

d.崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠;

e.吸收促进剂，如季胺化合物;

f.表面活性剂，如鲸腊醇;

g.吸附载体，如高岭土和皂土;

h.滑润剂，如滑石粉，硬脂酸钙和镁，以及固体聚乙二醇类。