[其他]2-苯并咪唑基烷硫基(或亚硫酰基或磺酰剂)衍生物，其制备方法和药物应用

说明书

本发明涉及新的苯并咪唑基衍生物，它们的制备方法和它们的药物应用。

作为本发明主题的化合物也可用作中间体和为制备医药产品用于制药工业。

有许多文献资料证明（具体见DE-A-3，404，610;US-A-4，472，409;EP-A-0，074，341;EP-A-0，045，200;EP-A-0，005，129）下列通式表示的2-苯并咪唑基硫基（或亚硫酰基）烷基吡啶衍生物对胃酸的分泌具有抑制作用。

式中：n代表0或1。

本发明的主题是用通式Ⅰ表示的新的2-苯并咪唑基烷硫基（或亚硫酰基或磺酰剂）吡啶（或嘧啶）衍生物，

式中：

X代表氮原子或与另一基团R₈连接的碳原子（C-R₈）;

Y代表氮原子或N-氧化物基团（N→O）;

Z代表硫原子、亚硫酰基（S→O）或磺酰基（O←S→O）;

R₁和R₂可以是相同的或不同的，代表氢原子、囟素、直链或支链C₁-C₄低级烷基、硝基（NO₂）、三氟甲基、C₁-C₄烷氧基或烷硫基、羧基、羧烷基如羧甲基或羧乙基、或链烷酰基或芳酰基（）

R₃代表氢原子、C₁-C₄低级烷基或与另一基团R₁₀连接的羰基（）;

R₄代表氢原子或C₁-C₄低级烷基;

R₅代表氢原子、甲基、羟基或烷氧基;

R₆代表氢原子、甲基、硝基或烷氧基;

R₇代表氢原子、C₁-C₄低级烷基或C₁-C₄烷氧基;

R₈代表氢原子或甲基;

R₉代表C₁-C₄低级烷基、C₃-C₆环烷基或芳香基如苯基;

R₁₀代表C₁-C₄低级烷基或烷氧基、或芳氧基或芳基烷氧基，但式Ⅰ中Ⅹ代表CH、Y代表N、Z代表S和R₁至R₇代表H的化合物除外。

本发明还涉及生理上可接受的通式Ⅰ化合物的盐类。

通式Ⅰ的衍生物和它们的盐类适合于预防或治疗哺乳动物包括人的胃肠疾病，主要是对胃酸分泌和细胞保护能力有作用。

通式Ⅰ的衍生物业可作为中间体和制造药物用于制药工业。

根据本发明，通式Ⅰ新的衍生物可按下列方法制备。

方法A：

用通式Ⅱ化合物

与通式Ⅲ化合物反应，

式中X、Y和R₁至R₇的意义如上所述，基团Z₁和Z₂之一为-SH基团，另一为离去基团，具体地说选自囟素，最好为氟、氯或溴;由被酯化的基团生成的并具有反应性的基团，特别是乙酰氧基、甲苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基;或者烷硫基或烷基亚硫酰基，例如甲硫基或甲基亚硫酰基。

式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应在适宜的溶剂中进行，例如醇类，如甲醇或乙醇;这些醇与水的混合物;或醚类，如四氢呋喃，该反应在适宜的碱中进行更为有利，这些碱既可以是如氢氧化钠或氢化钠之类的无机碱，也可以是如叔胺之类的有机碱。这两种化合物的反应在大约-5℃至反应混合物的沸点之间进行。

制得的通式Ⅰ的化合物中，X、Y和R₁至R₇的意义如上所述，Z代表硫原子。

方法B

用通式Ⅱ的化合物和通式Ⅲ的化合物反应，式中X和R₁至R₇的意义如上所述，Y代表N-氧化物基团（N→O），Z₁为-SH基团，Z₂代表氢原子。