[发明专利]羧酸酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及通过用羧酸2-苯并噻唑基硫酯酰化氨类制备羧酸酰胺的方法。该方法包括胺以酸加成盐形式起反应。

胺与2-苯并噻唑基硫酯的酰化是一种已知的制造羧酸酰胺的方法。在这种方法中，所用的胺是以游离碱形式，常常添加有机碱，通常为叔胺加于反应混合物，以便加速反应过程。在使用胺的酸加成盐作为原材料的情况下，至少需添加1当量有机碱，通常为叔胺，于反应混合物，使加成盐转化成反应形式，即成为游离碱。

意想不到的是发现胺的酸加成盐可直接与羧酸2-苯并噻唑基硫酯反应，不必为释放出反应形式，也就是游离胺，而用有机碱预先中和胺的酸加成盐。按照下文实施例的论述，本发明的方法不限制在特殊的2-苯并噻唑基硫酯或特殊的胺的酸加成盐，而是非常通用的。

根据本发明方法，通常当胺以游离碱形式不十分稳定时很有利，对于7-氨基-头孢菌素衍生物尤其如此。用本发明方法可制造出高产率高纯度的7-酰氨基-头孢菌素衍生物。

本发明目的是提供胺与羧酸2-苯并噻唑基硫酯的酰化方法，该方法包括胺以酸加成盐形式起反应，以及使用这种方法制造羧酸酰胺，特别是有抗菌作用的7-酰氨基-头孢菌素衍生物。

正如已叙述的，根据本发明的方法不限制在特殊的胺，例如，6-氨基-青霉素衍生物或者甚至是简单的脂肪族胺，脂环族胺或芳香族胺例如苯胺，同样可成功地酰化。

本发明方法可以在任何惰性有机溶剂中进行，其中原材料至少部份可溶，考虑到的溶剂如下所列：卤化低级烃类例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳，低级N，N-二烷基脂肪酸酰胺例N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺，低级醇类如甲醇和乙醇，低级二烷基醚类如二乙基醚、二甲基醚和叔丁基甲基醚，低级环醚类如四氢呋喃和二噁烷，低级链烷二醇的单或二烷基醚像乙二醇二乙醚和乙二醇一甲醚，低二烷基酮类例如丙酮和甲基乙基酮、二甲亚砜以及上述溶剂的混合物等。

卤化低级烷烃，特别是氯代低级烃，低级醇和低级N，N-二烷基脂肪酸酰胺是较好的溶剂。二氯甲烷是最佳溶剂。

按本发明的方法可以在较宽的温度范围内进行，例如在大约0℃至60℃内进行。该反应最好在大约15℃至30℃进行。在最佳实施例中，反应是在室温下进行的。

考虑到酸加成盐不仅是无机酸盐而且可是有机酸盐，最好使用芳族磺酸或脂肪族磺酸或无机酸的酸加成盐。在最佳实施例中，使用对甲苯磺酸或盐酸的酸加成盐。

对于胺，最好使用通式Ⅰ的化合物：

式中R¹表示氢或常用于保护头孢菌素的4-羧基的基团，R²表示氢或常用于头孢菌素3位的基团。在最佳实施例中，使用上述化学式Ⅰ的胺，式中R¹表示氢或-A-OCOR基，A表示低级亚烷基，R表示低级烷基或低级烷氧基，R²表示氢、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级链烷酰氧烷基、低级叠氮烷基、低级氨基甲酰氧烷基或-CH₂-S-Q、-CH＝CH-S-Q或-CH₂-Q′基，Q表示通过碳原子结合的杂环基，以及Q′表示通过氮原子结合的含N杂环基，杂环基是常用于头孢菌素的基团。

对于羧酸2-苯并噻唑基硫酯，最好使用通式Ⅱ的化合物：

式中R³表示低级烷基、低级链烯基、低链烷酰基或-A′-COOR′基，A′表示低级亚烷基，R′表示用于头孢菌素化学的羧基保护基，Q″表示通过碳原子结合的芳香杂环基，此芳香杂环基是常用于7-氧亚氨基乙酰氨基-头孢菌素的基团。

在最佳实施例中，使用上述化学式Ⅱ的化合物，式中R³表示甲基或-A′-COOR′基，A′表示亚甲基或2，2-亚丙基，R′表示叔丁基，以及Q″表示2-氨基-4-噻唑基或2-呋喃基

在化学式Ⅰ胺的酸加成盐与化学式Ⅱ的化合物反应中，首先得到通式Ⅲ的化合物：

式中R¹、R²、R³和Q″如上述含义，或者氨基能够形成盐的情况下，则表示相应的酸加成盐。这些化合物是已知的，具有抗菌性能，或者可以根据已知方法转化成有抗菌作用的化合物。

在最佳实施例中，按照本发明制造的有抗菌作用的7-酰氨基-头孢菌素衍生物是通式Ⅳ的化合物，及其在药物上可接受的盐类：

式中R⁴表示氢、低级烷基、低级链烯基或-A′-COOH基，以及R¹、R²、A′和Q″如上述含义。