[发明专利]羧酸酰胺的制备方法无效

专利信息
申请号: 87100860.2 申请日: 1987-02-06
公开(公告)号: CN1019300B 公开(公告)日: 1992-12-02
发明(设计)人: 安德烈·弗伦迈耶;厄斯·韦斯 申请(专利权)人: 霍夫曼-拉罗奇有限公司
主分类号: C07D501/06 分类号: C07D501/06;C07D499/12
代理公司: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 马崇德
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摘要:
搜索关键词: 羧酸 制备 方法
【说明书】:

发明涉及通过用羧酸2-苯并噻唑基硫酯酰化氨类制备羧酸酰胺的方法。该方法包括胺以酸加成盐形式起反应。

胺与2-苯并噻唑基硫酯的酰化是一种已知的制造羧酸酰胺的方法。在这种方法中,所用的胺是以游离碱形式,常常添加有机碱,通常为叔胺加于反应混合物,以便加速反应过程。在使用胺的酸加成盐作为原材料的情况下,至少需添加1当量有机碱,通常为叔胺,于反应混合物,使加成盐转化成反应形式,即成为游离碱。

意想不到的是发现胺的酸加成盐可直接与羧酸2-苯并噻唑基硫酯反应,不必为释放出反应形式,也就是游离胺,而用有机碱预先中和胺的酸加成盐。按照下文实施例的论述,本发明的方法不限制在特殊的2-苯并噻唑基硫酯或特殊的胺的酸加成盐,而是非常通用的。

根据本发明方法,通常当胺以游离碱形式不十分稳定时很有利,对于7-氨基-头孢菌素衍生物尤其如此。用本发明方法可制造出高产率高纯度的7-酰氨基-头孢菌素衍生物。

本发明目的是提供胺与羧酸2-苯并噻唑基硫酯的酰化方法,该方法包括胺以酸加成盐形式起反应,以及使用这种方法制造羧酸酰胺,特别是有抗菌作用的7-酰氨基-头孢菌素衍生物。

正如已叙述的,根据本发明的方法不限制在特殊的胺,例如,6-氨基-青霉素衍生物或者甚至是简单的脂肪族胺,脂环族胺或芳香族胺例如苯胺,同样可成功地酰化。

本发明方法可以在任何惰性有机溶剂中进行,其中原材料至少部份可溶,考虑到的溶剂如下所列:卤化低级烃类例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳,低级N,N-二烷基脂肪酸酰胺例N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺,低级醇类如甲醇和乙醇,低级二烷基醚类如二乙基醚、二甲基醚和叔丁基甲基醚,低级环醚类如四氢呋喃和二噁烷,低级链烷二醇的单或二烷基醚像乙二醇二乙醚和乙二醇一甲醚,低二烷基酮类例如丙酮和甲基乙基酮、二甲亚砜以及上述溶剂的混合物等。

卤化低级烷烃,特别是氯代低级烃,低级醇和低级N,N-二烷基脂肪酸酰胺是较好的溶剂。二氯甲烷是最佳溶剂。

按本发明的方法可以在较宽的温度范围内进行,例如在大约0℃至60℃内进行。该反应最好在大约15℃至30℃进行。在最佳实施例中,反应是在室温下进行的。

考虑到酸加成盐不仅是无机酸盐而且可是有机酸盐,最好使用芳族磺酸或脂肪族磺酸或无机酸的酸加成盐。在最佳实施例中,使用对甲苯磺酸或盐酸的酸加成盐。

对于胺,最好使用通式Ⅰ的化合物:

式中R1表示氢或常用于保护头孢菌素的4-羧基的基团,R2表示氢或常用于头孢菌素3位的基团。在最佳实施例中,使用上述化学式Ⅰ的胺,式中R1表示氢或-A-OCOR基,A表示低级亚烷基,R表示低级烷基或低级烷氧基,R2表示氢、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级链烷酰氧烷基、低级叠氮烷基、低级氨基甲酰氧烷基或-CH2-S-Q、-CH=CH-S-Q或-CH2-Q′基,Q表示通过碳原子结合的杂环基,以及Q′表示通过氮原子结合的含N杂环基,杂环基是常用于头孢菌素的基团。

对于羧酸2-苯并噻唑基硫酯,最好使用通式Ⅱ的化合物:

式中R3表示低级烷基、低级链烯基、低链烷酰基或-A′-COOR′基,A′表示低级亚烷基,R′表示用于头孢菌素化学的羧基保护基,Q″表示通过碳原子结合的芳香杂环基,此芳香杂环基是常用于7-氧亚氨基乙酰氨基-头孢菌素的基团。

在最佳实施例中,使用上述化学式Ⅱ的化合物,式中R3表示甲基或-A′-COOR′基,A′表示亚甲基或2,2-亚丙基,R′表示叔丁基,以及Q″表示2-氨基-4-噻唑基或2-呋喃基

在化学式Ⅰ胺的酸加成盐与化学式Ⅱ的化合物反应中,首先得到通式Ⅲ的化合物:

式中R1、R2、R3和Q″如上述含义,或者氨基能够形成盐的情况下,则表示相应的酸加成盐。这些化合物是已知的,具有抗菌性能,或者可以根据已知方法转化成有抗菌作用的化合物。

在最佳实施例中,按照本发明制造的有抗菌作用的7-酰氨基-头孢菌素衍生物是通式Ⅳ的化合物,及其在药物上可接受的盐类:

式中R4表示氢、低级烷基、低级链烯基或-A′-COOH基,以及R1、R2、A′和Q″如上述含义。

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