[其他]新的二氢苯并呋喃—和苯并二氢吡喃—羧酰胺衍生物及其制备方法以及作为精神抑制药的应用

说明书

本发明涉及新的式（Ⅰ）二氢苯并呋喃-和苯并二氢吡喃-羧酰胺衍生物及其药学上可接受的酸加成盐和旋光异构体，还涉及式（Ⅰ）化合物的制备方法，

其中：

R和R′代表氢原子或甲基，

n等于1或2，

m等于1或2，

Z是式（a）基团（其中R₁和R₂代表低级烷基），或Z是式（b）基团（其中R₃代表：烷基，链烯基，环烷基烷基或环烯基烷基），

X是氢原子，氨基，甲氧基或甲基，

Y是氢或氯原子或环烷基甲基磺酰基，

上述取代所遵循的条件是：当n等于1且z是式（b）基团（其中R₃代表烷基）时，Y是环烷基甲基磺酰基;

或，

Z的定义如前，

X是甲氧基或甲基，而

Y是烷基氨磺酰基或烷基磺酰基：

或

Z是式（b）基团（式中R₃代表环烷基烷基或环烯基烷基;

X是氢原子或氨基，而

Y是烷基氨磺酰基或烷基磺酰基;

由式（Ⅱ）酸或该酸的一种活性衍生物与式（Ⅲ）胺反应，可以制得这些化合物，

其中：R，X，Y和n的定义如前，

其中：m，R′和Z的定义如前。

其中Z代表式（b）基团的式（Ⅰ）化合物也可由下述方法制得：即由前述定义的式（Ⅱ）酸，或该酸的一种活性衍生物，与式（Ⅳ）二卤代烷基胺反应，然后将所得式（Ⅴ）化合物与式（Ⅵ）胺反应即得：

其中：Hal代表卤原子，R′和m定义如前，

其中：R，R′，X，Y，m，n和Hal的定义如前，

H₂N-R₃（Ⅵ）

其中：R₃定义如前。

在本发明的方法中所用的式（Ⅱ）酸的活性衍生物特别包括：酰卤，酯，对称酸酐和混合酸酐。

式（Ⅱ）酸的活性衍生物可在其制备之后直接用于，或从反应介质中分离之后用于酰胺化反应。

酰胺化反应可以在溶剂（如，丙酮，甲乙酮，氯仿，二甲基甲酰胺）的存在下进行。

本发明化合物可以碱的形式分离，或者与无机或有机酸反应转化成酸加成盐。

式（Ⅰ）化合物的旋光异构体可由下述方法制得：即，相应的外消旋化合物与一具有旋光活性的酸化合，或者式（Ⅱ）酸与式（Ⅲ）胺的旋光异构体反应，或者当R是甲基时，由式（Ⅲ）胺与式（Ⅱ）酸的旋光异构体反应制得。

下列实例对本发明化合物的制备作了详细说明：

实例1：N-（1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基）-5-甲基氨磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺，5-氯磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸

将630克氯磺酸导入1升的园底烧瓶中。将烧瓶中物质冷却到0℃，然后分批加入160克充分研磨过的2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，通过冰浴冷却维持反应温度于0°至5℃之间。

将反应混合物在5℃搅拌1小时，在室温搅拌1小时，然后通过冰浴冷却并向园底烧瓶内加冰，将温度维持在0℃，搅拌下将混合物倒在冰上。将形成的结晶沥干，水洗，空气中干燥。

所得重量：213克（收率＝85.5%）。

5-甲基氨磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸

将180克40%的甲胺水溶液和108毫升水加入2升的园底烧瓶中。将该溶液冷至5℃，然后分次（每次10克）加入193克5-氯磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，同时用冰-盐浴冷却，以维持温度于5℃。每次加酸之后，加入14.5毫升由140毫升30%氢氧化钠在140毫升水中形成的溶液。

将所得的溶液稀释，过滤，然后用浓盐酸酸化至观察到刚果红颜色变化为止。

将所得沉淀沥干，洗涤，于50℃干燥，在甲醇中重结晶，得到119克酸，（熔点＝214℃;收率＝63%）。

5-甲基氨磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基氯

将232克亚硫酰氯和66克5-甲基氨磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸加到1升的园底烧瓶中。将烧瓶在水浴上加热直到瓶中物全部溶解为止，然后加入66克酸，再继续加热至其溶解。减压蒸馏至恒重除去多余的亚硫酰氯，用石油醚处理残余物。

粗滤一下所谓的糊状产物，真空干燥。