[其他]抗肿瘤试剂活性的增进剂及其制备方法

说明书

本发明是关于新的有用的1，4-二氢吡啶衍生物。这些衍生物对于抗各类肿瘤细胞（包括耐多种药性的肿瘤细胞）的一些抗肿瘤试剂具有增进活性的作用;本发明也涉及上述衍生物的用途及其制备方法。

更详细地说，本发明是关于式（Ⅰ）所示的新的2，6-二甲基-4-（吡唑骈[1，5-a]吡啶-3-基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物，其水合物及盐，以及它们的制备方法和在癌的化学治疗中的用途。

式（Ⅰ）中，R₁是低级烷基，R₂是氢原子、卤原子、低级烷氧基或硝基，而R和R₃各自独立地代表烷基、低级烷氧基烷基、芳烷基或（A是直链或支链亚烷基，而R₄和R₅各自独立地代表氢原子、低级烷基、芳烷基、或互相连接而形成五或六节杂环，该杂环可能含有其他杂原子）。

这里所用的“烷基”一词包括含1～10个碳原子的直链和支链烷基，例如甲基、异丙基、辛基等;低级烷基包括含1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、异丙基等。芳烷基包括由芳基取代的低级烷基，例如苄基、苯乙基等。低级烷氧基烷基包括由含1～6个碳原子的直链或支链取代的烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基等。直链或支链的亚烷基包括，例如亚乙基、2-甲基亚丙基等。可能含有其它杂原子的五或六节杂环包括，例如哌嗪、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉等。卤原子包括，例如氟、氯和溴。

人们不断地进行了以各种新抗肿瘤试剂毁除癌生长的新试验。然而，在各种肿瘤的临床治疗中出现肿瘤细胞对于抗肿瘤药剂的耐药性是个严重的问题，因此，防止这种耐药性是癌的化学治疗中一项重要的课题。

此外，一些复杂因素使这个问题更难于解决。换句话说，对于一种抗肿瘤药剂有耐药性的肿瘤细胞对别的抗肿瘤药剂显示交叉耐药性（耐多种药性简称为MDR），在临床的癌化学治疗中，要克服这种类型的耐药性就更加困难了。

Tsuruo等人（在癌研究（CANCER    RES，）44，4303页，1984年;43，2267页，1983年）曾报导临床用作钙管道阻滞剂（calcium    channel    blocker）、调钙蛋白抑制剂、抗心律失常的药剂可以增进抗肿瘤药剂的活性以克服肿瘤细胞的耐药性。已发现，尤其是维拉帕米（verapamil）、卡罗维林（caroverine）、氯米帕明（clomipramine）、三氟拉嗪、心可定（prenylamine）、233号的VCR及奎尼丁等可增强抗肿瘤药剂在生物体外克服老鼠的白血病细胞（P388/长春新碱（VCR），P388/阿霉素ADR）的活性，在体内维拉帕米也可增强抗肿瘤药剂的活性。

Tsuruo等人（在癌研究43，2905页，1983年）也曾报导用作注入钙的拮抗剂（calcium influx antagonist）的地尔硫（diltiazem）和尼卡地平（nicardipine）以及用作抗心律失常药剂的奎尼丁可增进抗肿瘤药剂在体内和体外克服老鼠P388细胞对VCR或ADR（P388/VCR，P388/ADR）耐药性的活性。

迄今，所报导的抗肿瘤活性的增进剂，主要属于钙拮抗剂或钙阻滞剂。细胞内的钙离子是置于某些特殊组织里的生理机能上的化学中介物，即是说，该化学中介物在心肌兴奋一收缩偶联中，在平滑肌兴奋一收缩偶联中起重要作用。细胞内钙离子的分布和运输在药理作用上是极其关键的。各种钙拮抗剂的药理作用是由于注入钙的被抑制或起作用而引起的。

然而，作为抗肿瘤药剂增进剂的钙阻滞剂，它在疗效方面，由于有严重的有害副作用而限制了它的用途，自然也限制了它们在临床治疗上的应用。

本发明由于分析了上述各种因素而提供了新的一些化合物，这些化合物具有下列特性：

（a）它们显示的毒性小，而且对钙的拮抗作用以及低血压作用均可忽略;

（b）在体外，当它们的浓度低至0.15～3.0微克/毫升时，也能完全逆转对于蒽素环或长春花属生物碱的高耐药性;

（c）在治疗实验中，用抗肿瘤药剂和这些衍生物联合治疗，很明显可产生协同的抗肿瘤效应;

（d）较低剂量的抗肿瘤药剂和剂量尽可能高的本发明化合物相混合是最佳的治疗方案。由于减少了抗肿瘤药剂的剂量，因此，它可以用于避免抗肿瘤药剂在临床化疗中的有害副作用。