[其他]新的苯并二氢吡喃衍生物和其制备方法

说明书

本发明涉及新的5-羟基-3-氨基苯并二氢吡喃及其对映异构体和盐，以及制备这些化合物及其用于制备5-羟基-3-氨基苯并二氢吡喃新的中间体的工艺。本发明还涉及含有所指化合物的药物制剂以及所指化合物在治疗中的应用。

本发明的任务之一是提供具有治疗价值的化合物，特别是对中枢神经系统（CNS）具有治疗作用的化合物。本发明的另一任务是提供对包括人在内的哺乳动物体内5-羟基色胺受体具有选择性作用的化合物。

在文献J.Med.Chem.Vol.27，1340-1343（1984）中，公开了6，7-二羟基-3-氨基苯并二氢吡喃，并指出该化合物在中枢神经系统具有多巴胺样作用。

欧洲专利0041488描述了结构式如下的萘满类化合物：

式中Y为羟基，R¹为具有1至8个碳原子的烷基，苄基或苯乙基，R²为氢或具有1至5个碳原子的烷基。经证实，这些化合物可作用于哺乳动物体内的5-羟基色胺神经元。

现已发现：当把式Ⅰ化合物和对映异构体及其生理上可以接受的盐用于治疗中枢神经系统疾病时，可以收到意想不到的药理作用，对5-羟基色胺系统以及与之密切相关的系统尤其如此。式Ⅰ为：

式中R¹为具有1-5个碳原子的饱和或不饱和烷基，或苯基烷基（其中苯环可以是取代的或未取代的，以及烷基有1-4个碳原子，R²代表氢或具有1-5个碳原子的烷基，或者R¹和R²一起形成含有1至2个杂原子（选自N，O，S）的饱和或不饱和5-或6-元环。

因此，本发明提供了可用于治疗与5-羟色胺调节有关的症状和疾病的化合物，对映异构体及其生理上可以接受的盐，上述症状和疾病包括：抑郁症，焦虑，厌食，老年性痴呆，早老性痴呆，高血压，termoregulator和性功能紊乱。本发明的另一方面涉及上述化合物及其盐在止痛中的应用。

式Ⅰ中烷基代表含1-5个碳原子的直链，支链和环烷基，如：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，叔戊基，环丙基，环丁基，环戊基，烯丙基，丁烯基或戊烯基。

式Ⅰ中可取代的苯基烷基代表：取代的或未取代的苯基烷基，式中烷基为含1-4个碳原子的直链或支链烷基，芳香环可由一个或多个下列基团，最好是在间位和/或对位取代：氟，氯，溴，三氟甲基，甲基，乙基，羟基，甲氧基或乙氧基。

由R¹，R²和氮原子形成的以及含N，O，S的适宜的5-或6-元环结构的实例有：哌嗪和吗啉。

本发明化合物在其含氧环上有一不对称碳原子，即与氮原子相邻的环内碳原子。因此，这些化合物以两个旋光异构体，即，对映异构体存在。纯净的对映异构体两者，外消旋混合物（各对映异构体分别为50%），以及两者的不均等混合物均属本发明范围之内。这些化合物的治疗作用可归因于所存在的对映异构体两者或其中任何一个，但在程度上有大有小。

有机酸和无机酸两者均可用来形成本发明化合物在生理上可以接受的非毒性酸加成盐。具体的酸有：硫酸，硝酸，磷酸，草酸，盐酸，溴氢酸，柠檬酸，乙酸，乳酸，酒石酸双羟萘酸（pamoic    acid），乙烷二磺酸，氨基磺酸，琥珀酸，环己基氨磺酸，富马酸，马来酸，苯甲酸。以本领域众所周知的方法，很容易制得这些盐。

可取的化合物为式中R¹是具有2-3个碳原子烷基，R²是氢或具有2-3个碳原子烷基的那些化合物。式中R¹为正丙基，R²为氢，乙基或正丙基的化合物则更佳。

前文提及的某些作为起始原料的中间体及其制备方法是已知的。但是，某些作为起始原料的中间体则是新化合物，由此构成了本发明的另一方面。因此，从这一角度来看，本发明涉及下式ⅠA新化合物，所说化合物的对映异构体和它们的盐，以及制备所说化合物或盐的方法，式ⅠA为：