[其他]缓激肽拮抗剂和它们的应用

说明书

本发明是关于生物学上有效的可作为拮抗缓激肽生物活性的新肽，它们的药学上可以接受的盐以及它们作为治疗剂的应用。

自从Boissonnas等（Experientia    16∶326，1960）叙述和合成了对哺乳动物血管具有很强舒张作用的肽-缓激肽以来25年中合成了数百个有关顺序的肽类似物，并进行了生物系统评价[（Schroeder，in    Handbook    of    Experimental    Pharmacology，Vol.25，（Springer    Verlag）pp    324～350，1970）（Stewart，Handbook    of    Experimental    Pharmacology，Vol.25，（Supplement），（Springer    Verlag）pp    227～272，1979]。上述研究的目的是研究缓激肽的各种生理和药理作用。

缓激肽与在生理学上有关的重要肽-卡里定（Lys缓激肽）和，Met-Lys-缓激肽可以收缩平滑肌（例如引起腹泻、炎性肠疾病和气喘），降低血压，作为引起变应性炎症、关节炎和气喘的媒介，参与体内凝血反应和间接补体反应，作为引起鼻炎（病毒的，变应性的和非变应性的）的媒介，并且在病理条件下（如脓毒性休克、急性胰腺炎、遗传的血管神经性水肿、胃切除术后综合症、类癌瘤综合症、过敏性休克、精子游动能力降低以及某些其他疾病）会产生过剩。从血浆中产生的缓激肽可引起病理部位的疼痛，并且缓激肽过剩会直接加剧疼痛，或者通过能产生前列腺素和白三烯（leukotrienes）的花生皿烯酸通路激活的缓激肽的刺激而引起疼痛。在Handbook    of    Experimental    Pharmacology，Vol.25，（Springer-Verlag    1970和25    Supplement，1979可以找到叙述缓激肽及有关肽上述作用的参考文献。

缓激肽产生于肠道的炎症反应，使平滑肌收缩以及肠液和离子分泌。Manning等在Nature（229：256～259，1982）中证明，在肠粘膜里和肠平滑肌中存在着特异性的缓激肽受体，并且很低温度的缓激肽就可影响肠液和离子的分泌。

已经研究了在绞痛时产生的缓激肽和伴生的疼痛的关系，并由Kimura等在American    Heart    Journal（85∶635～647，1973）和由Staszewska-Barczak等在Cardiovasculav    Research（10∶314-327，1976）中报道。他们认为，缓激肽和前列腺素的联合作用是感觉受体兴奋的固有刺激，这是心肌缺血性疼痛的予兆。

缓激肽和与缓激肽有关的激肽不仅可由动物产生，而且也可以由于刺伤和叮咬而注入。已经知道，昆虫（如大黄蜂和黄蜂）可注入与缓激肽及与缓激肽有关的肽从而引起疼痛，肿胀和炎症。

由于缺少与缓激肽排列顺序有关的有效的竞争性拮抗剂，所以严重地阻碍了对于认识缓激肽作用机制的探索研究，而机制的探索对研究诊断用的方法和研究减轻由于缓激肽的产生和过剩所引起剧烈疼痛的治疗剂是必需的。

已经报导过能拮抗缓激肽的一种或多种生物活性的拮抗剂，这些拮抗剂为非肽、非特异性和非选择性的物质，如各类止痛剂和抗炎剂类化合物，它们通过前列腺素系统而起作用，并且不直接地作用于缓激肽的生物受体（Rocha    I    Silva    and    Leme，Med.Exp.8∶287，1963）。例如抗组织胺剂（Gecse等，J，Pharm.Pharmacol.21∶544，1969）;缓激肽抗体（Grez等，Eu.J.Pharmacol.29∶35，1974）;苯并二氮类衍生物（Leme    and    Rocha    e    Silva，Br，J.Pharmacol.25∶50，1865）;高分子量环氧乙烷聚合物（Wilkens    and    back，Arch.Intl.Pharmacodynam.209，305，1974）;没食子酸酯类（Posati等，J.Argi.Food    Chem.18∶632，1970）和5-羟色胺抑制剂（Gomazkon    and    Shimkovich，Bull.Exptl.Biol.Med.80∶6，1975）。上述各个化合物或各类化合物中没有一个是缓激肽特异性抑制剂。