[其他]喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种具有极好性质的新型喹诺酮羧酸衍生物作为抗菌剂，其制备方法以及含有这些新型化合物的抗菌药物。

本发明的化合物的特征在于喹诺酮羧酸的8-位上具有一个烷基。

自从1963年采用萘啶酮酸作为治疗由于革兰氏阴性细菌引起的尿道感染以来，在喹诺酮羧酸类似物的开发方面已进行了深入细致的工作。

近来，由我们开发的降氟洛西（Norfloxacin）显示了对付包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌的高的抗菌活性。这种化合物作为新的具有广喹诺酮羧酸抗菌剂抗菌谱，已广泛地用在临床上。此后，努力的焦点是研究改进降氟洛西的生物利用度或增强它的抗菌活性。

结果，开发了具有类似取代基的喹诺酮羧酸衍生物，诸如：奥氟洛西（ofloxacin）和环丙氟洛西（ciprofloxacin）。

环丙氟洛西比奥氟洛西具有较强的活性。然而，它对付革兰氏阳性菌比对付革兰氏阴性菌的抗菌效力就相对地低。进一步说，当动物或人口服施药，就不能得到在体外达到的如此高的活性。因此，这就是说，在口服吸收性或生物利用度上具有困难。

另一方面，包括葡萄球菌属的革兰氏阳性菌，诸如：耐甲氧苯青霉素（methicillin-）和耐头孢菌素-的金黄葡萄球菌，表皮葡萄球菌等;肠道球菌，溶血性链球菌以及其它对β-内酰胺抗菌素显示高的耐药性，尤其是对第三代头孢菌素的耐药性，已经成为在临床上的又一个问题。

另外，作为临床试验技术的开发结果，按照厌氧菌的集居地的观察专性厌氧菌在皮肤或粘液薄膜上作为病菌的机会感染的作用业已搞清楚。据报导，在呼吸器管感染、腹膜感染、慢性中耳炎、鼻窦弯曲部位以及甚至在妇科学的领域内感染中发现厌氧菌带有好氧菌或不带好氧菌的比例在50至80%范围。在这种情况下厌氧菌对诸如：氯洁霉素（clindamycin）的药物灵敏性的抵抗力已经增加。于是，提高和选择化学治疗剂已成为严重的问题。

由于我们的不倦研究开拓的结果，据此注意到了8-位取代基在抗菌谱的扩大，药物活性的增加和口服吸收性的增加起着极其重要的作用。换句话说，我们在8-位上导入各种取代基，以及这些化合物采用诸如：定量的结构和活性关系的技术分析。我们业已得出作为在8-位上的最佳的烷基取代基的十分意想不到的结论。

基于这些，研究发明者们已经找到了本发明的新型化合物，它对付好氧革兰氏阴性细菌包括绿脓杆菌以及阳性菌显示了非常高的活力，加之还有对厌氧细菌以及对一般喹诺酮羧酸敏感性较低的枝原体属（Mycoplasma）均具有极高的活性。

本发明的化合物当动物口服时能很好地被组织吸收和分布，于是构成作为人类感染或动物疾病治疗的有价值的药品。

本发明提供结构式（Ⅰ）的喹诺酮羧酸衍生物：

式中R表示直链或支链的低级烷基，R¹表示具有3至6个碳原子的环烷基、直链或支链的低级烷基、卤烷基、链烯基、羟烷基、低级烷氨基或取代的或非取代的苯基，R²表示氢、卤素、硝基或氨基，X表示卤素，Z表示卤素、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或下述结构式的哌嗪同系物基：

（此处，n为1或2，R³表示氢、低级烷基、低级酰基、酰氧羰基或苄基，R⁴和R⁵每一个独立表示氢、低级烷基、氨烷基、羟烷基或苯基），或具有如下结构式的吡咯烷基或哌啶基：

（此处，K为0，1或2，1为0，1或2，m为0或1，R⁶表示氢、低级烷基或羟基，R⁷表示氢、低级烷基、卤烷基或羟烷基，R⁸表示氢、低级烷基、低级酰基、烷氧羰基或苄基），及其水合物以及医药上可接受的酸或碱加成的盐。

以下关於本发明化合物的制备方法的说明。

结构式（Ⅳ）的化合物：

式中R、R¹、R²和X具有上述的定义，以及Z′表示氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或下述结构式的哌嗪同系物基：

（此处，n为1或2，R³表示氢、低级烷基、低级酰基、酰氧羰基或苄基，R⁴和R⁵每一个独立表示氢、低级烷基、氨烷基、羟烷基或苯基），或具有如下结构式的吡咯烷基或哌啶基：